在ASCO全體大會(huì)上，美國梅奧診所Paul D. Brown報(bào)告的一項(xiàng)研究(N0547)顯示，輔助性全腦放療(WBRT)對局限性腦轉(zhuǎn)移患者的治療風(fēng)險(xiǎn)大于受益，局限性腦轉(zhuǎn)移患者中應(yīng)避免使用全腦放療。該研究發(fā)現(xiàn)，WBRT運(yùn)用于局限性腦轉(zhuǎn)移患者，并不能延長生存期，且會(huì)降低患者生活質(zhì)量，并會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知功能減退。(摘要號(hào)LBA4)

2002～2013年，該研究從34個(gè)機(jī)構(gòu)納入208例有1～3個(gè)腦轉(zhuǎn)移病灶的患者。近70%的患者為原發(fā)性肺癌，50%患者有單一的腦轉(zhuǎn)移。按年齡、顱外疾病情況、腦轉(zhuǎn)移數(shù)量和機(jī)構(gòu)分層后，患者被隨機(jī)分為接受立體定向放療(SRS)單獨(dú)治療組或SRS聯(lián)合WBRT治療組。該研究的主要終點(diǎn)為認(rèn)知功能惡化，其被定義為：3個(gè)月內(nèi)認(rèn)知功能測試的任何一項(xiàng)較基線降低>1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，包括記憶、信息處理速度、執(zhí)行能力、言語流暢性和運(yùn)動(dòng)速度。分別在基線、第6周，第3、6、9個(gè)月進(jìn)行測試;此外，還進(jìn)行MRI檢查及癌癥治療功能評(píng)估-腦量表(FACT-Br)來評(píng)估生活質(zhì)量(QOL)。

結(jié)果顯示，中位隨訪7.2個(gè)月后，3個(gè)月內(nèi)，接受WBRT治療的患者明顯更可能病情穩(wěn)定，這也意味著更好的生存。具體來講，根據(jù)第3個(gè)月及第6個(gè)月中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療失敗率(6.3% vs 24.7%;11.6% vs 35.4%)及之后的結(jié)果(P<0.0001)顯示，WBRT顯著延長了顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間;盡管有疾病控制的影像學(xué)證據(jù)，但是對于這些患者的生存無總體影響。在WBRT聯(lián)合SRS組的中位總生存期為7.4個(gè)月，SRS組為10.4個(gè)月(HR=1.02，P=0.92)。與SRS治療組相比，SRS聯(lián)合WBRT組的患者更可能發(fā)生認(rèn)知減退(91.7% vs 63.5%，P=0.0007)。其中，WBRT聯(lián)合SRS組的即時(shí)回憶(30.4% vs 8.2%，P=0.0043)、延遲回憶(51.1% vs 19.7%，P=0.0009)，以及被稱之為交流的核心組成部分——言語流暢性(18.6% vs 1.9%，P=0.0098)均有顯著差異。WBRT聯(lián)合SRS組的患者在第6個(gè)月持續(xù)有更高的認(rèn)知功能減退率(97.9% vs 77.8%，P=0.032)，甚至在存活1年以上的亞組中仍有部分患者持續(xù)存在。

此外，與SRS組患者相比，WBRT聯(lián)合SRS組患者幾乎每項(xiàng)QOL測試的結(jié)果都可能更差，這使功能狀況和總體QOL產(chǎn)生了臨床和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最后，WBRT聯(lián)合SRS患者在6周時(shí)具有更高的急性放療副作用的發(fā)生率，即禿頂和皮炎。但晚期放療副作用，如中樞神經(jīng)系統(tǒng)壞死，兩組之間無差異。

梅奧診所的腫瘤學(xué)專家Jan C. Buckner提出，據(jù)目前所知，這一研究結(jié)果可以被運(yùn)用于所有的癌癥患者中，WBRT不延長生存期，并且與立體定向放療結(jié)合時(shí)增加了認(rèn)知減退的風(fēng)險(xiǎn)，他們希望WBRT能夠用于減輕SRS不可行時(shí)患者的轉(zhuǎn)移癥狀。據(jù)他們所知，這些結(jié)果適用于罹患各種癌癥的所有患者。如果可能的話，不使用放療，或者使用低劑量放療、避免海馬區(qū)的放療或聯(lián)合放療和美金剛來減少認(rèn)知減退的風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)榇竽X事實(shí)上是不喜歡被輻射的。

德克薩斯大學(xué)MD Anderson癌癥中心的Paul D. Brown提出，對于初診為腦轉(zhuǎn)移的患者適合使用SRS，他們建議初始治療時(shí)單獨(dú)使用SRS并進(jìn)行密切監(jiān)測，以便更好地保留認(rèn)知功能和生活質(zhì)量。

美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Andre B. Lassman教授質(zhì)疑這種觀點(diǎn)，并提出，輔助WBRT可以在特定人群中改善生存，而不使用WBRT則可能發(fā)生快速且更多的腦轉(zhuǎn)移病灶，仍可能影響患者認(rèn)知功能。因此，WBRT也應(yīng)該能夠在某些特定的情況下應(yīng)用。這項(xiàng)研究放在其他關(guān)于腦轉(zhuǎn)移患者的試驗(yàn)的背景下，還有其他的解釋。

N0574研究沒有將生存作為一個(gè)重要終點(diǎn)，因此不是用來評(píng)估WBRT是否能改善生存的。在腦轉(zhuǎn)移中，期望更積極的治療會(huì)產(chǎn)生生存的差別是不切實(shí)際的，除非腦轉(zhuǎn)移是疾病的壽命限制點(diǎn)。

當(dāng)按照患者的預(yù)后評(píng)估量表(GPA)得分來評(píng)價(jià)時(shí)，生存結(jié)果可以明顯不同。GPA考慮了具有預(yù)后意義的幾項(xiàng)因素，包括有無顱外病灶、年齡、體力狀態(tài)和腦轉(zhuǎn)移數(shù)量。如在2006年《JAMA》上發(fā)表的一項(xiàng)日本研究發(fā)現(xiàn)，在SRS組和SRS聯(lián)合WBRT組中患者生存無差異(7.5個(gè)月vs 8個(gè)月)，但近一步的分析顯示在肺癌患者中，WBRT聯(lián)合SRS組患者的生存期明顯延長(16.7個(gè)月vs 10.6個(gè)月)，并且GPA分?jǐn)?shù)更高(2.5～4分)，但在其他患者中無差異(6.5個(gè)月 vs 4.75個(gè)月)。從N0574的研究中獲得的數(shù)據(jù)沒有根據(jù)GPA得分進(jìn)行分析，人們期待更進(jìn)一步的分析。

Lassman教授還質(zhì)疑此研究的神經(jīng)認(rèn)知結(jié)果，這是目前為止研究WBRT神經(jīng)認(rèn)知功能影響的最大的一項(xiàng)試驗(yàn)，并且運(yùn)用了如神經(jīng)認(rèn)知功能評(píng)估等詳細(xì)的測試。N0574研究發(fā)現(xiàn)，WBRT后持續(xù)神經(jīng)系統(tǒng)損害可達(dá)1年，且WBRT對認(rèn)知功能產(chǎn)生的副作用可能更甚于復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移，而既往的一些研究則顯示相反的結(jié)果。具體而言，一項(xiàng)日本的研究及其他的研究已經(jīng)表明了WBRT治療后初始神經(jīng)認(rèn)知功能下降以及隨后的提高。對WBRT反應(yīng)的患者有幾項(xiàng)認(rèn)知神經(jīng)認(rèn)知功能的提高，而無反應(yīng)的患者出現(xiàn)明顯惡化。神經(jīng)認(rèn)知功能下降的主要原因是轉(zhuǎn)移灶的復(fù)發(fā)而不是WBRT。

澳大利亞黑色素瘤協(xié)會(huì)的Gerald Fogerty認(rèn)為，目前仍期待更多數(shù)據(jù)來說明WBRT和神經(jīng)認(rèn)知功能在不同腫瘤間的不同問題。例如，吸煙者和進(jìn)行過多化療的患者對WBRT反應(yīng)更差。最近一項(xiàng)研究表明，保留海馬的WBRT能提高神經(jīng)認(rèn)知結(jié)局(J Clin Oncol.2014, 32: 3810-3816.)。如果WBRT被淘汰了，隨機(jī)對照試驗(yàn)則無法進(jìn)行。

兒科腫瘤醫(yī)生Gregory Armstrong指出，這項(xiàng)研究對于兒童保留認(rèn)知功能有重要性。對于還有60～70年生存時(shí)間的一個(gè)5歲的白血病患兒或10歲的髓母細(xì)胞瘤患兒來說，通過減少放療劑量來保留他們的認(rèn)知能力是必要的，這是研究者所在領(lǐng)域中已經(jīng)完成以及繼續(xù)要完成的一座里程碑。

Brian Alexander總結(jié)表示，這是一項(xiàng)大型的高質(zhì)量研究，該研究量化了WBRT的風(fēng)險(xiǎn)和受益，目前研究的核心應(yīng)該切換到：找出可在WBRT治療中獲益的亞組人群。

(編譯 余婷 審校 盧鈾)

四川大學(xué)華西醫(yī)院 盧鈾教授述評(píng)

腫瘤腦轉(zhuǎn)移的治療是腫瘤患者治療的重點(diǎn)。隨著抗腫瘤治療進(jìn)展，一些治療獲益明顯的患者生存期延長，更多的患者會(huì)面臨腫瘤腦轉(zhuǎn)移的問題。目前常用腦轉(zhuǎn)移治療包括SRS和WBRT，然而如何平衡治療患者獲益以及治療副作用，一直是長期爭論的一個(gè)話題。

今年ASCO報(bào)告中，腫瘤腦寡轉(zhuǎn)移(1～3個(gè)病灶)治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(N0574)對患者的治療選擇，給出了較好的說明。WBRT雖然能很好地穩(wěn)定病情，但與對照組比較，并不能延長患者的生存時(shí)間(10.4個(gè)月 vs  7.6個(gè)月，P=0.92);但是，WBRT會(huì)增加患者放療后急性并發(fā)癥以及降低患者的認(rèn)知能力。值得注意的是，該項(xiàng)研究入組患者中70%是肺癌;腦轉(zhuǎn)移數(shù)為1～3個(gè)病灶;主要終點(diǎn)是觀察WBRT導(dǎo)致患者認(rèn)知功能減退而不是生存期?；谶@些事實(shí)，我們應(yīng)該考慮WBRT是否應(yīng)該同期實(shí)施SRS?

腦寡轉(zhuǎn)移是一個(gè)影像檢查的結(jié)果，不能排除在顱內(nèi)存在亞臨床轉(zhuǎn)移病灶，似乎WBRT存在治療的合理性，但研究提示，對這類患者實(shí)行WBRT，療效不明顯而認(rèn)知功能減退，實(shí)施WBRT又存在非理性，或WBRT并不適合這類患者。

在NSCLC中，存在分子靶向治療的優(yōu)勢人群。靶向治療腦轉(zhuǎn)移病灶已見于諸多報(bào)告，如何利用EGFR-TKI結(jié)合SRS，或聯(lián)合WBRT治療多發(fā)腦轉(zhuǎn)移，使患者獲得更好的生活質(zhì)量，是值得臨床考慮的。進(jìn)一步，WBRT同時(shí)聯(lián)合使用抗癡呆藥物，以及對部分亞組腦寡轉(zhuǎn)移患者使用WBRT，也是值得臨床研究的。

總之，WBRT雖是多發(fā)腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療，并也被推薦為腦轉(zhuǎn)移SRS的聯(lián)合手段，但WBRT也是一個(gè)姑息治療手段。權(quán)衡WBRT治療利弊與評(píng)估WBRT治療時(shí)機(jī)選擇，可以使腦轉(zhuǎn)移患者獲得更大的治療獲益。