2015年ASCO年會(huì)與往年一樣如期在芝加哥舉行。本屆的主題是“啟示與創(chuàng)新”，意指將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為學(xué)識(shí)，利用日益增加的知識(shí)及各項(xiàng)研究成果造福患者。如大會(huì)主席Peter教授所說(shuō)：“這是臨床腫瘤學(xué)及轉(zhuǎn)化腫瘤學(xué)領(lǐng)域首屈一指的學(xué)術(shù)會(huì)議”。本次會(huì)議中，肺癌方面新進(jìn)展層出不窮，感受最深的內(nèi)容如下：

一、免疫治療如火如荼

Pembrolizumab與Nivolumab是目前少數(shù)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于對(duì)其他標(biāo)準(zhǔn)治療不應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者的免疫療法藥物，且Nivolumab在今年3月4日又被批準(zhǔn)用于治療在經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療期間或化療后發(fā)生疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性肺鱗癌。因此，其在此次ASCO盛會(huì)上也是備受矚目。

1.非小細(xì)胞肺癌方面

CheckMate 017研究 該研究為一項(xiàng)隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽的全球Ⅲ期試驗(yàn)。該研究共納入272例治療既往接受過(guò)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)癌患者，這些患者被隨機(jī)分配接受Nivolumab 3 mg/kg(Q2W，135例)或多西他賽75 mg/kg(Q3W，137例)直至疾病進(jìn)展，出現(xiàn)毒性或其他原因予以停藥。

結(jié)果顯示，不依賴于PD-L1的表達(dá)水平，與多西他賽相比，Nivolumab治療的總生存期更優(yōu)(HR=0.59，P=0.00025)，并且在改善PFS方面也更好(HR=0.62，P=0.0004)。Nivolumab和多西他賽的客觀有效率(ORR)分別為20%和9%。Nivolumab可降低總生存的風(fēng)險(xiǎn)。安全性方面，Nivolumab的3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也更低(7% vs 55%)，并且無(wú)治療相關(guān)死亡事件(0例 vs 3例)。因此，Nivolumab可為鱗狀NSCLC患者帶來(lái)更高的生存獲益。

CheckMate 057研究 該研究招募了582例使用鉑類雙藥治療失敗的晚期非鱗狀NSCLC患者。試驗(yàn)總體結(jié)果顯示，與多西他賽相比，接受Nivolumab治療患者的中位總生存期延長(zhǎng)了3個(gè)月，分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月。

值得一提的是，程序性死亡配體-1(PD-L1)表達(dá)水平較高的一個(gè)亞組獲得了更高的生存獲益，其中位總生存期達(dá)17.2～19.4個(gè)月。對(duì)于這類患者人群而言，這是一項(xiàng)前所未有的突破，因?yàn)榻邮芏€多西他賽治療的患者的中位總生存期通常僅有8～10.4個(gè)月。

因此，對(duì)于非鱗狀NSCLC患者Nivolumab也展現(xiàn)了顯著的總生存率獲益，使其有望成為非鱗狀NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)二線治療方案。

KEYNOTE-021研究隊(duì)列D 該Ⅰ期研究中，之前接受過(guò)≤2種治療方案且復(fù)發(fā)的Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者接受Pembro聯(lián)合IPI治療(每3周一次，共4個(gè)周期)。基于新出現(xiàn)的Nivolumab聯(lián)合IPI數(shù)據(jù)，對(duì)劑量進(jìn)行如下調(diào)整：Pembro從10 mg/kg降至2 mg/kg;IPI從3 mg/kg降至1 mg/kg。主要研究終點(diǎn)為安全性和給藥最初3周的劑量限制毒性的發(fā)生率。研究者每6周評(píng)價(jià)一次應(yīng)答率。

結(jié)果顯示，至2014年12月，共納入17例患者。3例接受Pembro 10 mg/kg+IPI 3mg/kg治療。3例接受Pembro 10 mg/kg+IPI 1 mg/kg治療，11列接受Pembro 2 mg/kg+IPI 1 mg/kg治療。至分析時(shí)，有15例患者未報(bào)告有劑量限制毒性或劑量調(diào)整，有10例患者經(jīng)歷藥物相關(guān)不良反應(yīng)，無(wú)患者中斷治療或死亡。出現(xiàn)的3級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)均為皮疹。2級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)包括腹瀉和嘔吐(每種各2例)，寒戰(zhàn)，咳嗽，食欲下降，體重下降，脫水，抑郁，疲勞，肌肉疼痛，瘙癢，發(fā)聲困難和發(fā)熱(每種各1例)。所有治療組接受治療時(shí)間≥6周的全部11例患者在分析時(shí)均觀察到有應(yīng)答，包括1例完全緩解(9%)，5例部分緩解(45%);全部患者的疾病均得到控制。12例患者繼續(xù)治療(治療時(shí)間6～26周)，3例患者因疾病進(jìn)展中斷治療。

所以，Pembro+IPI對(duì)于復(fù)發(fā)性NSCLC患者，具有可接受的毒性作用和強(qiáng)大的抗腫瘤活性。使用較低劑量的Pembro和IPI不會(huì)降低效果。

2.小細(xì)胞肺癌方面

KEYNOTE-028研究 KEYNOTE-028研究納入多次治療的PD-L1陽(yáng)性的廣泛期小細(xì)胞肺癌(SCLC)患者，發(fā)現(xiàn)PD-1抗體Pembrolizumab(MK-3475)顯示出明確的抗腫瘤活性。Dana-Farber癌癥研究所的Patrick A. Ott博士匯報(bào)了安全性和療效的初步結(jié)果。

Pembrolizumab在SCLC中的安全性和療效與既往在其他腫瘤中的表現(xiàn)類似?？偩徑饴?ORR)為35%(95%CI 15%～59%)，且緩解具有持續(xù)性，疾病緩解的7例患者中有6例在數(shù)據(jù)分析截止時(shí)仍持續(xù)。至緩解的平均時(shí)間是8.6周;緩解平均持續(xù)時(shí)間為29.1周。有5例腫瘤體積縮小50%或更多。

影響2例或更多患者的治療相關(guān)不良事件發(fā)生在14例患者身上，2例患者有3～5級(jí)的不良事件，包括1例結(jié)腸炎導(dǎo)致患者死亡。另外，還有1例因發(fā)生2級(jí)自身免疫性甲狀腺炎導(dǎo)致治療中斷。

CheckMate 032研究 Scott J. Antonia博士匯報(bào)了Ⅰ/Ⅱ期CheckMate 032研究結(jié)果，比較Nivolumab聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗治療復(fù)發(fā)性SCLC患者的療效。結(jié)果顯示，無(wú)論是Nivolumab單藥還是兩藥聯(lián)合，都對(duì)既往接受過(guò)治療的SCLC患者產(chǎn)生活性和持續(xù)緩解。

CheckMate 032研究包括128例在一線或多線治療(包括一線鉑類為基礎(chǔ)的方案)后疾病發(fā)生進(jìn)展的患者，被分為四組。組1(40例)：每?jī)芍芙邮芤淮蜰ivolumab(3 mg/kg，iv);另外三組每三周接受一次聯(lián)合治療，4個(gè)周期，劑量不同：組2(3例)：Nivolumab(1 mg/kg，iv)+伊匹單抗(1 mg/kg，iv);組3(47例)：Nivolumab(1 mg/kg，iv)+伊匹單抗(3 mg/kg，iv);組4：Nivolumab(3 mg/kg，iv)+伊匹單抗(1 mg/kg，iv)。目前組4的數(shù)據(jù)還未獲得。

Nivolumab單藥治療組有15%的患者有3～4級(jí)不良反應(yīng)事件;大劑量伊匹單抗的聯(lián)合組有34%患者存在3～4級(jí)不良反應(yīng)事件。極少數(shù)患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)不良事件而中斷治療。大劑量伊匹單抗的聯(lián)合組有1例患者因?yàn)橹委熛嚓P(guān)原因(重癥肌無(wú)力)而死亡。

Nivolumab單藥和聯(lián)合組的ORR分別為18%和17%，疾病控制率分別為38%和54%，中位總生存期分別為4.4個(gè)月和8.2個(gè)月。

因此，免疫療法在復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌的治療方面展現(xiàn)了令人驚嘆的緩解率，而傳統(tǒng)療法對(duì)于鉑類難治性肺癌的緩解率尚不足10%。

二、首個(gè)對(duì)晚期肺鱗癌直接比較TKI的前瞻性研究

5月31日上午，在NSCLC口頭報(bào)告專場(chǎng)，研究者公布了LUX-Lung 8研究的結(jié)果。該研究直接比較阿法替尼和厄洛替尼兩種EGFR靶向藥物在一線化療后發(fā)生進(jìn)展的晚期肺鱗狀細(xì)胞癌(SCC)患者中的療效和安全性，這是首個(gè)在晚期肺鱗癌患者中直接比較TKI的前瞻性研究。

主要研究者Jean-Charles Soria匯報(bào)了該隨機(jī)Ⅲ期頭對(duì)頭試驗(yàn)結(jié)果，總生存期是關(guān)鍵性的次要研究終點(diǎn)，繼2014年發(fā)表了主要終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期的積極結(jié)果后，對(duì)本終點(diǎn)也進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，阿法替尼治療可使死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(19%)，并使患者的中位生存期延長(zhǎng)達(dá)7.9個(gè)月，超過(guò)厄洛替尼(6.8個(gè)月);接受阿法替尼治療一年后仍存活的患者數(shù)量要明顯多于接受厄洛替尼治療的患者(36.4% vs 28.2%)。

無(wú)進(jìn)展生存期的更新分析確認(rèn)，與厄洛替尼治療組患者相比，阿法替尼治療組患者的疾病進(jìn)展率顯著降低(19%)。接受阿法替尼治療組患者的疾病進(jìn)展延緩，同時(shí)癌癥相關(guān)性癥狀的控制亦得到改善：與厄洛替尼治療組患者相比，阿法替尼治療組報(bào)告以下癥狀得到改善的患者比例更高，這些癥狀有：咳嗽(43.4% vs 35.2%)、呼吸短促(51.3% vs 44.1%)和總體健康/生活質(zhì)量(35.7% vs 28.3%)。

阿法替尼和厄洛替尼治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似(57.1% vs 57.5%)。研究發(fā)現(xiàn)，與厄洛替尼組相比，阿法替尼組報(bào)告嚴(yán)重腹瀉和口腔炎(口腔潰瘍)的發(fā)生率更高(3級(jí)腹瀉：9.9% vs 2.3%;4級(jí)腹瀉：0.5% vs 0.3%;3級(jí)口腔炎：4.1% vs 0%)，而厄洛替尼組報(bào)告的嚴(yán)重皮疹/痤瘡的發(fā)生率則要高于阿法替尼組(3級(jí)皮疹/痤瘡：10.4% vs 5.9%)。

盡管從統(tǒng)計(jì)學(xué)上看這一差異有意義，但是現(xiàn)實(shí)中這一研究結(jié)果對(duì)鱗癌患者到底有多大幫助由臨床醫(yī)生們自己定奪。

三、AZD9291一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者

AZD9291是一種口服的EGFR TKI抑制劑，可對(duì)抗EGFR敏感突變和T790M耐藥突變。已有研究證明，其在經(jīng)過(guò)EGFR-TKI治療的、EGFR T790M突變陽(yáng)性的晚期NSCLC患者中有抗癌活性。

該項(xiàng)Ⅰ期研究(AURA，NCT01802632)入組未經(jīng)治療的EGFR突變的晚期NSCLC患者，給予AZD9291治療，劑量為80 mg/d或者160 mg/d(順序隊(duì)列)。在治療地點(diǎn)對(duì)患者的EGFR突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)，和(或)通過(guò)中央檢測(cè)進(jìn)行確認(rèn)。該隊(duì)列研究的目的是調(diào)查AZD9291一線治療EGFR突變患者的安全性、耐受性和抗癌活性。

該研究一共納入60例患者(80 mg和160 mg劑量隊(duì)列各有30例)?；颊呋€特征為：平均年齡為63.5歲;亞洲人占72%，白人占23%;突變檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)外顯子19 del占37%，L858R占40%，其他EGFR敏感突變占3%，T790M占8%。在2014年12月2日數(shù)據(jù)截止時(shí)，60例患者中有52例一直參與研究，80 mg和160 mg隊(duì)列的治療暴露期平均為260天和171天。

總的客觀緩解率為70%(95%CI 57～81)，其中80 mg劑量組為60%，160 mg組劑量為80%。中位無(wú)進(jìn)展生存期尚未達(dá)到?？偟募膊】刂坡蕿?7%(95%CI 89～100)，其中80 mg劑量組為93%，160 mg劑量組為100%。總體而言，3個(gè)月和6個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率分別為93%和87%(7/60事件，達(dá)到12%)。33%的患者出現(xiàn)≥3級(jí)的不良反應(yīng)事件。兩個(gè)劑量組總的3級(jí)皮疹和腹瀉的發(fā)生情況分別為1例和2例。

由上可見(jiàn)，AZD9291有可控的耐受性表現(xiàn)，一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者呈現(xiàn)出良好的抗癌活性。那么，將來(lái)一線TKI會(huì)是誰(shuí)的天下?我們拭目以待。

四、化療方面的新進(jìn)展

WJOG5208L研究是一項(xiàng)對(duì)比奈達(dá)鉑+多西他賽和順鉑+多西他賽治療晚期或復(fù)發(fā)性肺鱗狀細(xì)胞癌(SqLC)的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究。

奈達(dá)鉑是一種二代鉑類化合物，比順鉑有更低的惡心/嘔吐發(fā)生率和腎臟毒性。既往Ⅱ期研究顯示，奈達(dá)鉑+多西他賽治療SqLC患者有效，且毒性可接受。

該研究納入ⅢB/Ⅳ期或術(shù)后復(fù)發(fā)的肺鱗癌患者，將其隨機(jī)分配到奈達(dá)鉑+多西他賽組(奈達(dá)鉑 100 mg/m2;多西他賽 60 mg/m2，iv，q3w，達(dá)6個(gè)周期)或者順鉑+多西他賽組(順鉑 80 mg/m2;多西他賽60 mg/m2，iv，q3w，達(dá)6個(gè)周期)。

共355例患者被納入研究，結(jié)果顯示奈達(dá)鉑+多西他賽組患者較順鉑+多西他賽組患者有明顯延長(zhǎng)的總生存期(P=0.037)，中位總生存期分別為13.6個(gè)月和11.4個(gè)月(HR=0.81，90%CI 0.67～0.98)，中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為4.9個(gè)月和4.5個(gè)月(HR=0.83，90%CI 0.69～1.00;P=0.050)，RR分別為54.5%和52.9%(P=0.829)。

順鉑+多西他賽組更常見(jiàn)的3級(jí)及以上不良反應(yīng)事件如下：惡心(4.0% vs 14.3%)，乏力(3.4% vs 10.9%)，低鈉血癥(13.6% vs 30.3%)和低鉀血癥(2.3% vs 8.6%)。奈達(dá)鉑+多西他賽組更常見(jiàn)3級(jí)及以上的不良反應(yīng)事件為中性粒細(xì)胞減少(82.5% vs 70.3%)和血小板減少(9.0% vs 0%)。兩組間3級(jí)及以上的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率并無(wú)差異(13.6% vs 15.4%)。奈達(dá)鉑+多西他賽組和順鉑+多西他賽組分別有4例和3例治療相關(guān)的死亡事件。

因此，奈達(dá)鉑+多西他賽方案相比順鉑+多西他賽方案有明顯更長(zhǎng)的總生存期，兩種方案的毒性表現(xiàn)不同。對(duì)于晚期或復(fù)發(fā)性SqLC患者，奈達(dá)鉑+多西他賽方案將被考慮作為一種新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

五、針對(duì)其他少見(jiàn)基因突變的治療

1.Cabozantinib治療晚期RET重排肺癌患者的Ⅱ期研究

在1%～2%的NSCLC中可發(fā)現(xiàn)RET重排，并且為體內(nèi)和體外的生長(zhǎng)驅(qū)動(dòng)因素。Cabozantinib為對(duì)RET具有活性的多重酪氨酸激酶抑制劑。該研究為單機(jī)構(gòu)、開(kāi)放標(biāo)簽、Ⅱ期試驗(yàn)。研究納入20例伴有RET重排的Ⅳ期肺癌、KPS>70%并且疾病可測(cè)定(RECIST v1.1)的患者(中位年齡為56歲，60%為女性)。以每日60 mg對(duì)其應(yīng)用Cabozantinib直至進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可接受。

結(jié)果顯示，所有患者均伴有腺癌，既往中位化療數(shù)為1(0～5)。無(wú)完全應(yīng)答出現(xiàn)。12周時(shí)，任何部分緩解率為33%(5/15)。ORR為28%(5/18)，伴有5例確認(rèn)PR。疾病穩(wěn)定率為72%(13/18)，其中包括2例未確認(rèn)PR。中位無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月。中位總生存期未達(dá)到。不良反應(yīng)大部分為1或2級(jí)，并且包括疲乏、腹瀉、手掌-足底紅腫疼痛、轉(zhuǎn)氨酶升高和血小板減少。在60%(12/20)的患者中需要至少1次降低劑量的治療。目前8例患者仍接受治療。

可以看出，Cabozantinib對(duì)于晚期RET陽(yáng)性患者具有活性，耐受性比較好，但是生存時(shí)間有待觀察。

2.BRAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑的Ⅱ期研究的中期結(jié)果

在78例BRAF V600E突變NSCLC患者中， BRAF抑制劑(BRAFi)達(dá)拉非尼單藥誘導(dǎo)了32%的總體應(yīng)答率(ORR)。與BRAFi單一治療BRAF V600突變轉(zhuǎn)移性黑色素瘤相比，達(dá)拉非尼和曲美替尼聯(lián)合(DT)可顯著改善療效。該項(xiàng)Ⅱ期研究報(bào)告了DT治療BRAF V600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的中期安全性(33例)和有效性(24例)數(shù)據(jù)。達(dá)拉非尼口服劑量為150 mg bid，曲美替尼為2 mg qd。

結(jié)果顯示，33例患者的中位年齡為66歲，女性占64%、白人占82%、既往吸煙者占73%，合并伴有腺癌者占88%。其中27例(82%)患者仍接受治療，6例已停藥(4例因疾病進(jìn)展，2例因不良反應(yīng)事件)。24例患者可行有效性評(píng)估(經(jīng)證實(shí)有應(yīng)答)。ORR為63%(15例，部分緩解)，并且應(yīng)答在首次篩查中觀察得出(6周);>12周疾病控制率為88%。最常見(jiàn)(>20%)不良反應(yīng)事件為發(fā)熱、腹瀉、惡心、嘔吐、食欲減退、虛弱、周圍水腫和皮疹，大部分為1級(jí)或2級(jí)。3級(jí)不良反應(yīng)事件在39%的患者中出現(xiàn);最常見(jiàn)為低鈉血癥(6%)、中性粒細(xì)胞減少(6%)和脫水(6%)。1例(3%)患者出現(xiàn)4級(jí)低鈉血癥，1例(3%)患者發(fā)生致命性嚴(yán)重胸腔積液。9例(27%)患者因不良反應(yīng)事件導(dǎo)致劑量降低。2例(6%)患者出現(xiàn)皮膚鱗狀細(xì)胞癌和角化棘皮瘤。該研究符合進(jìn)行至第二階段的標(biāo)準(zhǔn)。雖然聯(lián)合治療的療效肯定，但不良反應(yīng)不容忽視。

六、小結(jié)

綜上所述，今年ASCO年會(huì)依然是靶向治療的舞臺(tái)，另外，免疫治療猶如一陣強(qiáng)風(fēng)暴也開(kāi)始席卷各大腫瘤領(lǐng)域。今后的發(fā)展必然是各種相關(guān)驅(qū)動(dòng)基因及其耐藥機(jī)制的研究也將愈加深入、細(xì)致;血液等標(biāo)本檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因也是未來(lái)的發(fā)展方向;免疫治療的相關(guān)分子靶標(biāo)研究也會(huì)逐漸呈現(xiàn)。讓我們期待肺癌的治療越來(lái)越走向“精準(zhǔn)”。

上海市胸科醫(yī)院 儲(chǔ)天晴