2015年6月ASCO年會在芝加哥如期舉行。本次會議的主題是啟示和創(chuàng)新，重點是如何將大數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為知識，為臨床實踐服務(wù)。乳腺癌治療進展仍然關(guān)注臨床熱點問題，如：如何逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥，三陰性乳腺癌最佳的化療方案選擇及雙膦酸鹽在輔助治療的應(yīng)用。轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)方面主要集中在：如何選擇mTOR抑制劑的獲益人群，如何預(yù)測含鉑方案在三陰性乳腺癌的療效，三陰性乳腺癌AR受體拮抗劑的應(yīng)用等。

一、內(nèi)分泌治療新進展

1. 芳香化酶抑制劑輔助治療乳腺導(dǎo)管原位癌療效優(yōu)于他莫昔芬

長期以來，他莫昔芬一直是乳腺導(dǎo)管原位癌(DCIS)輔助內(nèi)分泌的標(biāo)準治療，而對于此類絕經(jīng)后的患者，是否芳香化酶抑制劑優(yōu)于他莫昔芬?對于此類問題，我們并沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本次大會，美國學(xué)者RG Magolese報告了來曲唑?qū)Ρ人舴逸o助治療絕經(jīng)后DCIS的Ⅲ期臨床研究(NSABP B35研究)。

該研究入組3104例絕經(jīng)后DCIS患者，在接受局部切除和術(shù)后放療后，患者隨機接受來曲唑和他莫昔芬輔助治療5年。結(jié)果顯示：接受來曲唑治療組無乳腺癌生存率(BCFI)優(yōu)于他莫昔芬組，兩組10年BCFI分別為93.5%和89.2%(HR=0.73，P=0.03);其獲益主要見于<60歲亞組，來曲唑患者和他莫昔芬治療患者的10年BCFI分別為94.9%和88.2%(HR=0.52，P=0.003)。來曲唑也顯著減少對側(cè)浸潤性乳腺癌發(fā)生率。不良反應(yīng)與既往研究類似。因此，與浸潤癌研究結(jié)果一致，來曲唑也可成為絕經(jīng)后DCIS輔助內(nèi)分泌治療的更優(yōu)選擇。

2. CDK4/6抑制劑Palbociclib聯(lián)合氟維司群逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥

對于激素受體陽性乳腺癌，主要治療手段是內(nèi)分泌治療，然而，約有30%激素受體陽性乳腺癌對內(nèi)分泌治療原發(fā)耐藥，而幾乎全部患者在后續(xù)治療中有繼發(fā)耐藥，因此，如何逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌治療耐藥已經(jīng)成為乳腺癌治療領(lǐng)域亟待解決的難題。本次會議，英國學(xué)者Nicholas C. Turner報告了氟維司群聯(lián)合CDK4/6抑制劑Palbociclib治療激素受體陽性進展期乳腺癌的隨機對照Ⅲ期研究(PALOMA 3研究)。

該研究入組521例絕經(jīng)前/后進展期乳腺癌患者，所有患者輔助內(nèi)分泌治療耐藥，一/二線按照2:1隨機接受氟維司群(500 mg/4周)聯(lián)合Palbociclib口服(125 mg，qd，用3周停1周)或氟維司群(500 mg/4周)聯(lián)合安慰劑。結(jié)果顯示：氟維司群聯(lián)合Palbociclib較對照組顯著改善無進展生存(PFS)，分別為9.2個月和3.8個月(HR=0.422，95%CI 0.318～0.560，P<0.000001)，聯(lián)合組較對照組臨床獲益率也顯著提高(34% vs 19%，P=0.0004)。Palbociclib主要毒性反應(yīng)是中性粒細胞較少、貧血和血小板下降，多數(shù)為1/2級，無治療相關(guān)死亡。

Palbociclib已經(jīng)于2015年2月獲得美國FDA快速審批應(yīng)用于晚期激素受體陽性乳腺癌內(nèi)分泌治療適應(yīng)證。PALOMA 3研究再次證明CDK4/6抑制劑與內(nèi)分泌藥物聯(lián)合可能成為逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥的新模式。

雌二醇可調(diào)節(jié)生理和病理條件下的血管生成。乳腺腫瘤內(nèi)高水平血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)參與內(nèi)分泌治療耐藥。美國學(xué)者Maura N.Dickler報告了貝伐珠單抗聯(lián)合來曲唑內(nèi)分泌一線治療激素受體陽性晚期乳腺癌的研究(CALGB 40503)。該研究入組350例患者，隨機分為來曲唑組(2.5mg，qd，po)或來曲唑+貝伐珠單抗組(15 mg/kg，q3w，iv)。結(jié)果顯示：來曲唑+貝伐珠單抗組較來曲唑組顯著改善PFS，分別為20個月和16個月(HR=0.74，95%CI 0.58～0.95，P=0.016)，但兩組的OS無顯著差異。來曲唑聯(lián)合貝伐珠單抗組和來曲唑組最常見的3/4級毒性反應(yīng)有高血壓(23% vs 2%)和蛋白尿(11% vs 0%)。雖然CALGB 40503研究的陽性結(jié)果振奮人心，但是與貝伐珠單抗在乳腺癌中的其他臨床研究一樣，仍然沒有OS的獲益，值得一提的是，既往同樣設(shè)計的LEA研究結(jié)果是陰性的，因此，貝伐珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌能否應(yīng)用于臨床實踐有待進一步臨床研究證實。

3. 抗骨吸收劑在乳腺癌輔助治療的初步嘗試

雙膦酸鹽在乳腺癌的抗腫瘤作用尚有爭議，最新發(fā)表的Meta分析顯示，輔助雙膦酸鹽治療能降低絕經(jīng)后乳腺癌患者的復(fù)發(fā)率和死亡率。本次大會上，美國學(xué)者Julie Gralow報告了對比3種雙膦酸鹽在早期乳腺癌輔助治療療效的Ⅲ期臨床研究(SWOG S0307研究)。

該研究共納入了6097例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者，隨機接受3年氯膦酸鹽(CLOD;1600 mg，qd，po)、伊班膦酸鹽(IBAN;50 mg，qd，po)、唑來膦酸(ZA;4 mg，iv，每月一次，連用6個月;然后4 mg，iv，每3個月一次，連用2.5年)的治療。結(jié)果顯示：CLOD組、ZA組和IBAN組的5年DFS無差異，分別為88%、88%和87%;三組的3/4級不良事件相似，分別8.3%、8.8%和10.5%，其中ZA組發(fā)生下頜骨壞死(ONJ)的概率最高，為1.2%，IBAN組為0.6%，CLOD組為0.3%，各組發(fā)生骨折的概率相似。

該研究首次證實，同類型雙膦酸鹽作為乳腺癌輔助治療的療效無顯著差異，因為口服方便，患者更傾向于使用口服制劑。

另一項抗骨吸收藥物的研究是澳大利亞學(xué)者Michael Gnant報告的、地諾單抗在激素受體(HR)陽性并接受芳香化酶抑制劑(AI)治療的、早期絕經(jīng)后乳腺癌患者減少骨丟失療效的Ⅲ期臨床研究(ABCSG-18研究)。

該研究入組3452例HR陽性且接受AI治療的乳腺癌患者。隨機分為地諾單抗組或安慰劑組(60 mg，每6個月一次，皮下注射)。結(jié)果顯示，地諾單抗能顯著延長至首次骨折出現(xiàn)的時間(HR=0.5，95%CI 0.39～0.65，P<0.0001)。無論基線骨質(zhì)正常與否均能減少總的骨折事件。同時地諾單抗能在36個月時顯著增加腰椎(9.99%)、髖關(guān)節(jié)(7.88%)和股骨頸(6.49%)的骨密度(P<0.0001)。地諾單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率低，無下頜骨壞死事件發(fā)生。因此，對于絕經(jīng)后輔助接受AI治療的乳腺癌患者，地諾單抗能顯著改善AI治療相關(guān)骨丟失及骨相關(guān)不良事件，并具有良好的安全性，地諾單抗是否改善早期乳腺癌生存，我們期待它的后續(xù)報道結(jié)果。

二、化療新藥及化療方案的探討

1. 三陰性乳腺癌輔助化療方案的優(yōu)化改良并不改善生存

三陰性乳腺癌由于缺少治療靶點，化療成為其主要的治療方法。如何改良優(yōu)化輔助化療方案，改善早期三陰性乳腺癌患者的生存已成為臨床研究面臨的難點。本次大會上，美國學(xué)者Denise A.Yardley報告了多柔比星/環(huán)磷酰胺(AC)序貫伊沙匹隆(Ixa)對比序貫紫杉醇(Pac)治療早期三陰性乳腺癌(TNBC)的Ⅲ期臨床研究(ITAN研究)。

該研究入組614例三陰性乳腺癌患者，術(shù)后隨機分為AC/Ixa組(306例;AC方案4周期，序貫伊沙匹隆40 mg/m2，1次/3周,共4周期)和AC/Pac組(308例;AC方案4周期，序貫紫杉醇80 mg/m2，1次/周,共12周期)。

結(jié)果顯示，3年無病生存率AC/Ixa 組與AC/Pac組無差別(88% vs 89%;HR=0.99，95%CI 0.63～1.56，P=0.98)。神經(jīng)毒性是劑量調(diào)整和治療中斷的主要原因，3/4級神經(jīng)毒性在AC/Ixa組和AC/Pac組分別為11%和6%。因此，在多柔比星/環(huán)磷酰胺(AC)基礎(chǔ)上序貫?zāi)孓D(zhuǎn)紫衫蒽環(huán)耐藥的伊沙匹隆也不能改善早期三陰性乳腺癌患者的預(yù)后。

意大利學(xué)者Marco Colleni報告了另一項觀察性Ⅲ期臨床研究，探討激素受體陰性的早期乳腺癌標(biāo)準輔助化療后序貫環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤低劑量維持治療(CMM)的療效(ISCSG 22-00)。該研究入組1086例激素受體陰性患者(75%為三陰性乳腺癌)，隨機分為兩組:第一組在輔助化療結(jié)束后繼續(xù)口服低劑量化療藥物1年，即CMM組(環(huán)磷酰胺50 mg/d，持續(xù)口服;甲氨蝶呤2.5 mg，bid，每周第1、2天口服);第二組患者輔助化療結(jié)束后不做任何治療。中位隨訪時間為82.6個月。結(jié)果顯示，低劑量化療藥物維持治療DFS并不獲益(P=0.14)。轉(zhuǎn)氨酶升高是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，其次是白細胞下降。

目前為止，以紫衫類和蒽環(huán)類為主的化療方案仍然是三陰性乳腺癌輔助治療的標(biāo)準，改良化療方案及維持治療均未帶來生存獲益。由于三陰性乳腺癌存在DNA損傷修復(fù)異常，因此，開展含鉑方案在輔助治療的臨床研究以及分子標(biāo)志物探索研究有可能成為未來三陰性乳腺癌輔助化療研究的新突破。

2. Etirinotecan Pegol用于晚期乳腺癌的二線以上的治療并未帶來生存獲益

化療在晚期乳腺癌整體治療過程中占重要地位。在紫衫類、蒽環(huán)類和卡培他濱失敗后化療藥物的選擇非常有限，Etirinotecan Pegol(簡稱EP)是一種改良的長效拓撲異構(gòu)酶Ⅰ抑制劑，可以提供持久水平的SN38血藥濃度。在Ⅱ期試驗中，EP用于晚期乳腺癌的二線以上的治療有效率為29%。本次大會報告的BEACON研究(NCT01492101)隨機將晚期乳腺癌患者分為兩組，一組為應(yīng)用EP(145 mg/m2，q3w;EP組);一組為腫瘤內(nèi)科醫(yī)生自行選擇方案(TPC組)。入組患者均既往接受過蒽環(huán)類、紫杉醇、卡培他濱治療后出現(xiàn)疾病進展。

結(jié)果顯示，與TPC組對比，EP并不能延長OS(12.4個月 vs 10.3個月;HR=0.87，P=0.08)。但對于67例存在腦轉(zhuǎn)移的亞組患者，EP將OS延長了5.2個月(10.0個月 vs 4.8個月;HR=0.51，P<0.01)。這也提示，EP的優(yōu)勢是能夠透過血腦屏障?！?級的不良反應(yīng)在EP組更低(48% vs 63%)，常見的不良反應(yīng)為腹瀉(9.6%)、惡心(9.6%)、貧血(4.7%)和乏力(4.5%)。EP是伊立替康老藥改良后在乳腺癌治療后新的嘗試，由于高效低毒，在腦脊液濃度更高，因此在腦轉(zhuǎn)移患者中可能更有優(yōu)勢。由于只是亞組分析結(jié)果，EP對乳腺癌腦轉(zhuǎn)移治療的優(yōu)勢有待進一步研究證實。

三、靶向治療仍然是研究熱點

1. TDM1不能用于HER2陽性乳腺癌的一線治療

HER2陽性晚期乳腺癌標(biāo)準的一線治療是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗聯(lián)合多西他賽。既然TDM1在晚期乳腺癌二線及其后線治療中有卓越療效，它能否加入一線治療給患者帶來生存獲益呢?英國學(xué)者Paul Anthony Eliis報告了TDM1聯(lián)合帕妥珠單抗對比曲妥珠單抗聯(lián)合紫衫類一線治療HER2陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床研究(MARIANNE)。

該研究入組1095患者，隨機分為曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類(HT)、T-DM1或T-DM1聯(lián)合帕妥珠單抗(T-DM1+P)三組治療。每組中都有約31%的患者在新輔助或輔助治療時接受過HER2靶向治療。結(jié)果顯示，T-DM1+P組的PFS并不優(yōu)于HT組和TDM1組(15.2個月 vs 13.7個月 vs 14.1個月)，各組間的總體生存率相差不大。因此，盡管TDM1在二線之后的治療給患者帶來生存獲益，但它仍然不能跨入一線成為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療的標(biāo)準藥物。

2. 對于激素受體陽性/HER2陽性乳腺癌TDM1聯(lián)合內(nèi)分泌治療并不增加療效

HER2陽性乳腺癌是異質(zhì)性疾病。其中，激素受體陽性HER2陽性(HR+/HER2+)亞型對曲妥珠單抗聯(lián)合化療相對耐藥。TDM1聯(lián)合內(nèi)分泌雙靶向治療是否提高該亞型患者乳腺癌新輔助治療療效?德國學(xué)者Nadia Harbeck報告了HR+/HER2+早期乳腺癌T-DM1聯(lián)合或不聯(lián)合內(nèi)分泌治療(ET)的新輔助治療療效觀察性Ⅱ期試驗(WSG-ADAPT 研究)。

該研究入組449例患者，試驗組為A/B組：T-DM1(3.6 mg/kg，q3w)±ET，C組為對照組，給予曲妥珠單抗+ET。治療時間為12周。中期分析130例患者的結(jié)果顯示：不論A組或B組，與C組間的pCR率差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，A組為40.5%，B組為45.8%，C組為6.7%(均P<0.001)，但A、B兩組間差異不明顯。如此看來，對于化療聯(lián)合靶向治療相對耐藥的HR+/HER2+進展期乳腺癌，TDM1新輔助治療療效更好，但TDM1聯(lián)合內(nèi)分泌并不獲益。

3. HER2陽性早期乳腺癌輔助曲妥珠單抗序貫來那替尼1年可能改善生存

對于HER2陽性早期乳腺癌患者來說，即使應(yīng)用含有曲妥珠單抗的方案進行輔助化療仍有相當(dāng)一部分患者會發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。ALLTO研究曾經(jīng)嘗試曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼雙靶向術(shù)后輔助治療，但是以結(jié)果失敗告終。來那替尼是一種不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制劑，多靶點抑制HER1、HER2、HER4酪氨酸激酶的活化，可用于治療既往應(yīng)用曲妥珠單抗靶向治療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。本次大會上，澳大利亞學(xué)者Arlene Chan報告了HER2陽性早期乳腺癌術(shù)后接受輔助化療及曲妥珠單抗后序貫應(yīng)用來那替尼的Ⅲ期臨床研究(ExteNET研究)。該研究入組2821例HER2陽性乳腺癌患者，在標(biāo)準曲妥珠單抗輔助治療結(jié)束后隨機分為來那替尼組(240 mg，qd，po)和安慰劑組，治療時間為12個月。2年中期研究結(jié)果顯示，HER2陽性早期乳腺癌患者繼續(xù)接受12個月來那替尼治療后可延長IDFS和DFS-DCIS。最常見的不良反應(yīng)是腹瀉(3級以上占40%)，5年IDFS和OS值得期待。

4. 雄激素受體抑制劑在雄激素受體陽性三陰性乳腺癌可能將有應(yīng)用前景

三陰性乳腺癌基因分型分為六種亞型，其中l(wèi)uminal AR受體陽性亞型對化療不敏感，腫瘤侵襲能力差，進展緩慢。既往小樣本Ⅱ期研究顯示，雄激素受體拮抗劑比卡魯胺治療AR陽性三陰性乳腺癌有效。恩雜魯胺(ENZA)在去勢抵抗晚期前列腺癌療效優(yōu)于比卡魯胺(中位PFS分別為15.7個月和5.8個月;HR=0.44，P<0.0001)。本次大會上，美國學(xué)者tiffany>0，55%的患者≥10%，僅有118例患者接受ENZA治療，超過50%為一線或二線治療。值得一提的是：該研究并不是按照AR免疫組化表達，而是應(yīng)用雄激素驅(qū)動基因(Dx)來預(yù)測療效。結(jié)果顯示，中位PFS在Dx陽性患者中為32周，而Dx陰性患者中為9周。2例獲得CR，5例PR。相關(guān)不良事件不良反應(yīng)低，乏力≥10%(34%)、惡心(25%)、食欲下降(13%)、腹瀉和熱性面部潮紅(10%)，乏力(5%)是僅見的≥5%的3級以上不良事件。因此，雄激素受體拮抗劑有可能成為三陰性乳腺癌的新型靶向治療藥物，但是由于樣本量小，需要進一步擴大樣本量及相關(guān)分子標(biāo)志物研究的驗證。

四、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的進展

1. 新輔助化療療效預(yù)測研究進一步深入

眾多的研究證明，pCR是乳腺癌新輔助化療預(yù)后的替代指標(biāo)，在新輔助化療后仍有殘存病灶的患者預(yù)后不好。但是，如何在新輔助化療之前預(yù)測pCR以及如何對于有殘存病灶的患者進一步評估預(yù)后，仍然是乳腺癌新輔助治療領(lǐng)域尚未解決的難題。美國學(xué)者Daniel G. Stover等收集了1507例乳腺癌患者新輔助化療前原發(fā)灶樣本的基因表達譜，應(yīng)用Meta分析了解腫瘤化療敏感性和耐藥性的關(guān)鍵細胞代謝過程。結(jié)果顯示，ER陽性化療敏感性的變異只與增殖因子的差異有關(guān)，而對于三陰性乳腺癌，與化療反應(yīng)有關(guān)的基因標(biāo)志主要為以下5種：增殖、間質(zhì)表型、生長因子Beta信號/間質(zhì)表型、細胞周期及Scr活化、ER信號(可能存在低水平表達而不能被檢測出)。研究還發(fā)現(xiàn)，增殖基因、上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型及Scr活化，這三種基因標(biāo)志能夠高度預(yù)測pCR的失敗。

有關(guān)新輔助化療后殘存病灶的預(yù)后研究，美國學(xué)者Minoru Miyashita報告了殘留病灶中腫瘤CD8+浸潤淋巴細胞及FOXP31的預(yù)后意義。該研究納入131例接受新輔助化療三陰性乳腺癌患者，檢測殘留腫瘤組織中的CD8+ TIL及FOXP3+ TIL，并計算新輔助化療后比率的變化。結(jié)果顯示，在殘留病灶中，高表達CD8+  TIL或高CD8/FOXP3比率以及兩者在新輔助化療后的增加能預(yù)測患者有更好的預(yù)后。因此，殘存病灶中CD8+ TIL表達或CD8/FOXP3比率可能將成為新輔助化療后有殘存病灶患者是否需要輔助化療的預(yù)測指標(biāo)。

2. PI3KCA突變在乳腺癌的預(yù)后及療效預(yù)測價值

PI3KCA突變在乳腺癌的發(fā)生率較高，它與曲妥珠單抗耐藥和內(nèi)分泌治療耐藥有關(guān)，但其在乳腺癌的預(yù)后價值不明。本次大會上，法國學(xué)者Dimitrios Zardavas等收集16項研究，共4241例患者，對PIK3CA的基因檢測結(jié)果進行Meta分析。結(jié)果顯示，PIK3CA突變發(fā)生于26.9%的乳腺癌病例。其中第20外顯子突變多于第9外顯子(55.2% vs 36.2%)，PIK3CA突變在ER陽性乳腺癌發(fā)生率更高。ER陰性/HER2陰性,HER2陽性和ER陽性/HER2陰性亞組中的發(fā)生率分別是15%、23%和32%。PIK3CA突變與較好的預(yù)后相關(guān)，這種預(yù)測作用對于<50歲年輕乳腺癌意義更大。

PIK3CA盡管不是乳腺癌的主要驅(qū)動基因，但是，PIK3CA基因突變與靶向藥物療效密切相關(guān)。德國學(xué)者Sibylle Loibl報告了HER2陽性乳腺癌PIK3CA突變與病理完全緩解的相關(guān)性研究。研究者將3項臨床研究，共967例患者研究結(jié)果進行Meta分析(GEPAR研究504例，Neo-ALTTO研究355例和Cherlob研究108例)。入組的患者接受曲妥珠單抗(T)、拉帕替尼(L)或兩者聯(lián)合(T/L)抗HER2新輔助靶向治療。

結(jié)果顯示，PIK3CA突變組的pCR率顯著低于野生組(16.2% vs 29.6%，P=0.001)。PIK3CA突變對HR陽性亞組和T/L亞組影響較大。在HR陽性亞組中，PIK3CA突變pCR率僅7.6%，野生組為24.2%(P<0001);T/L組分別為16.7%和39.1%(P=0.001)。HR陽性亞組中，T/L組pCR率分別為5.5%和33.9%(P=0.008)。由此可見，PIK3CA突變可能成為HER2陽性乳腺癌HR陽性和接受雙靶向治療新輔助治療PCR的療效預(yù)測指標(biāo)。

BOLERO 3研究已經(jīng)證明，PI3KCA通路下游的mTOR抑制劑依維莫司可逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗耐藥，但PFS臨床獲益較小。目前臨床缺少預(yù)測依維莫司療效的分子標(biāo)志物。美國學(xué)者Dennis J.Slamon將BOLERO-1和BOLERO-3兩項研究數(shù)據(jù)進行Meta分析，旨在用大數(shù)據(jù)分析HER2陽性晚期乳腺癌預(yù)測依維莫司療效的生物標(biāo)志物。研究者使用NGS測序分析282個癌癥相關(guān)基因的外顯子，應(yīng)用免疫組化檢測PTEN表達?；罨腜I3K通路被定義為：低PTEN表達或已知PIK3CA或AKT1 E17K突變或PI3K/Akt/mTOR通路中任一突變。

結(jié)果顯示，561例腫瘤樣本被分析(BOLERO-1研究302例，BOLERO-3研究259例)。45%樣本存在PI3K信號通路的基因變異，PIK3CA突變(HR=0.69)或低PTEN(HR=0.5)表達能從依維莫司得到更好的PFS獲益;PI3K通路活化和PFS的獲益有顯著的正相關(guān)。上述結(jié)果提示：PI3K通路活化可能成為預(yù)測HER2陽性乳腺癌應(yīng)用依維莫司療效的分子標(biāo)志物。

3. PARP抑制劑和含鉑方案化療療效預(yù)測

三陰性乳腺癌存在DNA損傷修復(fù)異常，根據(jù)協(xié)同殺傷理論，無論PARP抑制劑還是鉑類在三陰性乳腺癌都將有廣泛前景。但既往有關(guān)PARP抑制劑Iniparib的陰性結(jié)果曾使人們一度喪失了對PARP抑制劑在三陰性乳腺癌治療的信心。本次大會再次掀起PRAP抑制劑研究的熱潮，有2篇研究報告了PRAP抑制劑Veliparib治療三陰性乳腺癌的結(jié)果。美國學(xué)者George Somlo報告了PRAP抑制劑ABT-888(Veliparib)聯(lián)合卡鉑治療BRCA基因相關(guān)性晚期乳腺癌的Ⅱ期研究。研究入組72例BRCA1/2突變晚期乳腺癌患者，49%的患者HR陽性，既往化療周期數(shù)為1(0～5)。

結(jié)果顯示，Veliparib聯(lián)合卡鉑初始治療較單藥Veliparib進展后序貫卡鉑聯(lián)合Veliparib療效好，初始聯(lián)合治療提高反應(yīng)率(50% vs 30%)，延長TTP的趨勢(8.3月vs 6.7月)，而且OS也延長(18.8個月 vs 12.6個月，P<0.1)。另一項研究是美國學(xué)者Laura van‘t Veer報告的、DNA修復(fù)缺陷生物標(biāo)志物預(yù)測ER陽性乳腺癌患者應(yīng)用Veliparib和卡鉑聯(lián)合化療的獲益(I-SPY2試驗結(jié)果)。該研究入組115例HER2陰性患者，隨機分為：77例接受Veliparib和卡鉑聯(lián)合化療(V/C)，44例接受標(biāo)準化療?；颊呷绻麛y帶BRCA基因突變或BRCA基因樣或PARPi-7高度評分視為DNA修復(fù)缺陷。38%(21/56)HR陽性HER2陰性的患者存在DNA修復(fù)缺陷，幾乎所有的(56/59)的三陰性患者均為DNA修復(fù)缺陷。

結(jié)果顯示，無論HR陽性與否，只要有DNA修復(fù)缺陷的患者接受V/C組的pCR率都高。(HR陽性有無DNA修復(fù)缺陷患者應(yīng)用V/C PCR：V/C組：5/13 vs 0/8;TNBC有無DNA修復(fù)缺陷患者應(yīng)用V/C PCR率：22/38 vs 5/21)。因此，DNA修復(fù)缺陷可用來預(yù)測Veliparib聯(lián)合卡鉑的療效。

有關(guān)三陰性乳腺癌應(yīng)用鉑類化療藥物敏感性預(yù)測，仍然是今年化療領(lǐng)域研究熱點。預(yù)測療效的生物學(xué)標(biāo)志物研究已經(jīng)從BRCA1/2基因突變層面，深入拓展到DNA損傷修復(fù)的分子層面。本次大會上，德國學(xué)者Gunter von Minckwitz報告了同源重組缺陷(HRD)預(yù)測TNBC患者含鉑方案新輔助治療pCR的臨床研究(GeparSixto研究再分析)。315例TNBC中193例(61.35%)擁有足夠DNA樣本。該研究收集腫瘤組織BRCA相關(guān)基因(TmBRCA)和HRD評分。HRD陽性定義為高HRD評分或TmBRCA突變。

結(jié)果顯示，HRD陽性腫瘤對比HRD陰性腫瘤新輔助化療更容易獲得pCR(55.9% vs 29.8%，P=0.001)。HRD陽性腫瘤應(yīng)用卡鉑方案使pCR率由45.2%增加至64.9% (P=0.025)。高HRD評分也與較高pCR率相關(guān)(49.4% vs 30.9%，P=0.050)。由此可見，HRD和僅有高HRD評分是新輔助化療反應(yīng)率的預(yù)測因子，而HRD可能是鉑類藥物新輔助化療pCR的療效預(yù)測指標(biāo)。

4. DNA甲基化值預(yù)測晚期乳腺癌療效及生存

晚期乳腺癌是不可治愈的疾病，如何在一線治療前預(yù)測化療療效及患者預(yù)后，一直是乳腺癌治療領(lǐng)域面臨的難題。本次大會上，美國學(xué)者Kala visvana than報告了應(yīng)用血清DNA甲基化評價晚期乳腺癌患者治療療效的臨床研究。該研究是TBCRC005研究的一項探索性研究。通過檢測血清中DNA甲基化含量確定腫瘤細胞DNA甲基化是否可以預(yù)測晚期乳腺癌患者結(jié)局。

研究入組141例有可測量病灶的晚期乳腺癌患者，分別在治療基線、3～4周、8～12周平行采取血清樣本，檢測AKR1B1、HOXB4、RASFGR2、RASSF1A、HISTIH3C、TM6SF1基因組的甲基化，計算每例患者每次累計甲基化指數(shù)(CMI)。結(jié)果顯示，治療3～4周時，擁有高CMI的患者中位OS為12.8個月，低CMI患者的中位OS為22.6個月。多因素分析中，治療3～4周CMI的增加與PD(P=0.003)、較差的PFS(P=0.008)、較差OS(P<0.001)相關(guān)。CTC與CMI聯(lián)合檢測均對PFS和OS有預(yù)測作用。從基線到治療3～4周CMI的增長與PD(HR=1.58，P<0.001)以及差的PFS(HR=1.22，P<0.001)和OS(HR=1.10，P=0.007)顯著相關(guān)，而在同一時間點CTC的變化與腫瘤的結(jié)局不相關(guān)。

由此可見，CMI較CTC更加敏感，它可作為晚期乳腺癌療效預(yù)測及預(yù)后的獨立性基因標(biāo)志物，很有可能是一個可用于晚期乳腺癌危險分層以及初期治療療效預(yù)測的有用指標(biāo)。

結(jié)語

總之，今年ASCO有關(guān)乳腺癌治療領(lǐng)域的進展主要體現(xiàn)在以下幾方面。首先，CDK4/6抑制劑Palbociclib成為本次大會乳腺癌領(lǐng)域最大亮點，這是繼今年2月美國FDA快速批準Palbociclib用于晚期激素受體陽性乳腺癌后，首個Ⅲ期臨床研究證實，Palbociclib聯(lián)合氟維司群治療激素受體陽性進展期乳腺癌可逆轉(zhuǎn)內(nèi)分泌耐藥。其次，抗HER2靶向治療仍然引起關(guān)注。TDM1盡管在HER2陽性晚期乳腺癌二線治療取得卓越療效，但Ⅲ期研究結(jié)果證實，TDM1聯(lián)合帕妥珠單抗不能成為一線治療的標(biāo)準;而對于HR陽性HER2陽性進展期乳腺癌，TDM1新輔助治療療效優(yōu)于曲妥珠單抗聯(lián)合內(nèi)分泌治療。HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗標(biāo)準治療后序貫應(yīng)用來那替尼治療1年可能帶來生存獲益。其三，在三陰性乳腺癌PARP抑制劑再掀小的波瀾，Veliparib聯(lián)合卡鉑在BRCA1/2突變特殊人群有較好的療效，DNA修復(fù)缺陷標(biāo)志物可能成為Veliparib聯(lián)合卡鉑療效預(yù)測指標(biāo)。HRD可以預(yù)測三陰性乳腺癌新輔助含鉑化療方案療效?？剐奂に厥荏w拮抗劑恩雜魯胺雖然在三陰性乳腺癌取得了較好的療效，仍需要進一步擴大樣本量及開展相關(guān)分子標(biāo)志物研究。

 中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院  滕月娥