前路漫漫，我們?nèi)孕枨靶?——2015年ASCO年會黑色素瘤研究新進(jìn)展
2015年6月ASCO年會在美麗的芝加哥如期而至。作為ASCO五十周年華誕后的第一個元年，本次大會開啟了腫瘤研究的新紀(jì)元，開幕前已創(chuàng)下5943篇摘要提交的最新記錄，比去年增長了7.5%。黑色素瘤領(lǐng)域更是迎來了多元化和個體化治療的新時代。在本屆ASCO大會上，Nivolumab治療晚期黑色素瘤的Ⅲ期臨床試驗獲得了本屆ASCO腫瘤科學(xué)獎，PD-1拮抗劑的研發(fā)者Suzanne L. Topalian教授更是因為其對癌癥的研究、診斷和治療方面的突出貢獻(xiàn)，被授予2015年David A. Karnofsky紀(jì)念獎。
免疫治療再續(xù)神話
1. 聯(lián)合免疫治療風(fēng)頭正勁
在今年的ASCO會議中，幾乎每個會場都能聽到有關(guān)免疫治療在各大實體腫瘤中的最新進(jìn)展，免疫治療也蟬聯(lián)了ASCO會議報道的每日新聞頭條。但毫無疑問，黑色素瘤在所有實體瘤中，對免疫治療最為敏感療效也最好。去年ASCO會議報道了Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究，患者的有效PFS將近1年。今年的ASCO會議的一項PD-1單抗(Nivolumab，Nivo)聯(lián)合CTLA-4單抗(Ipillimumab，Ipi)的臨床研究結(jié)果延續(xù)了這樣的神話。
該項研究入組了142例晚期或無法切除的黑色素瘤患者以2︰1的比例分別入組聯(lián)合組(Ipi 3 mg/kg Q3w ×4，聯(lián)合Nivo 1 mg/kg后 Nivo 3 mg/kg每兩周維持)或單藥組(Ipi 3 mg/kg Q3w ×4，聯(lián)合安慰劑每兩周維持)，研究主要終點為ORR，次要終點為PFS。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的有效率為60%，單藥組僅為11%。CR分別為12%和0，中位PFS分別為8.9個月和4.7個月(P=0.0012)。亞組分析顯示預(yù)后越差的患者從聯(lián)合組中越能獲益：LDH升高患者和M1c期患者的有效率分別為53% vs 0和62% vs 25%;遺憾的是聯(lián)合組的3/4級副反應(yīng)明顯升高(51% vs 20%)，除外內(nèi)分泌疾病需要額外替代治療后，其余83%均可通過潑尼松等免疫抑制劑好轉(zhuǎn)。
此外，今年ASCO會議報道了Pembrolizumab治療晚期黑色素瘤的655例患者的最終結(jié)果：總體有效率為34%(其中未經(jīng)過Ipi治療組的為38%)，總體的中位PFS為5.6個月，中位起效時間為2.8個月(1.6個月～19.3個月)，80%有效患者的PFS已超過15個月。
該兩項研究顯示免疫靶向藥物聯(lián)合治療的有效率高于單藥，副反應(yīng)明顯增高。但是免疫靶向治療的聯(lián)合可能是未來趨勢，或者科學(xué)家們是否能研發(fā)一種多靶點的免疫抑制劑?另外，免疫治療的起效時間仍然是個難題，嚴(yán)重考驗著醫(yī)生和患者的治療信心、耐心和經(jīng)濟(jì)實力。
2. 療效預(yù)測尚需研究
隨著免疫治療在黑色素瘤領(lǐng)域中如火如荼地進(jìn)行，療效預(yù)測逐漸成為學(xué)者們的研究重點。PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，對抗PD-1/PD-L1免疫治療的療效有一定的預(yù)測作用，但更精準(zhǔn)的療效預(yù)測仍需要對免疫微環(huán)境的深一步探尋。Loo等用流式細(xì)胞技術(shù)對腫瘤的CD4、CD8髓系及基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了檢測，發(fā)現(xiàn)CD8+腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞上PD-1及CTLA-4的高表達(dá)，及高表達(dá)CD8+腫瘤浸潤細(xì)胞的密度與抗PD-1治療的療效有顯著的相關(guān)性。梅奧醫(yī)院開展的另一項研究也提示，Bim(BCL-2調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡)在腫瘤反應(yīng)性PD-1+CD8 T細(xì)胞中的水平，有可能作為抗PD-1免疫治療療效的預(yù)測指標(biāo)。這些研究，給免疫治療的療效預(yù)測提供了一定的方向，但準(zhǔn)確的療效預(yù)測標(biāo)志，仍需進(jìn)一步探索。
靶向治療溫度不降
1. BRAFi聯(lián)合MEKi的療效更為確切
既往已報道BRAFi聯(lián)合MEKi治療BRAF V600突變患者的療效優(yōu)于DTIC化療單藥，基礎(chǔ)研究表明BRAFi聯(lián)合MEKi能延長BRAFi耐藥時間，提高治療有效率。本屆會議上，Georgina V. Long教授更新了Combi-d試驗隨訪至2015年1月的最新數(shù)據(jù)，該研究為一項國際Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究，共入組初治患者423例，分別接受Dabrafenib(BRAFi)+Trametinib(MEKi)治療(聯(lián)合治療組)和Dabrafenib(BRAFi)+安慰劑治療(單藥治療組)，結(jié)果顯示D+T聯(lián)合治療組患者的中位PFS明顯優(yōu)于單藥組(9.3個月和8.8個月，P=0.023)，ORR也顯著增高(67%和51%，P=0.023)。本次大會報道了該研究更新的OS方面數(shù)據(jù)，聯(lián)合治療組患者的OS長達(dá)25.1個月，顯著長于單藥治療組的18.7個月(P=0.011)，1年生存率在聯(lián)合治療組及單藥組分別為74%及68%，2年生存率則分別為51%及42%。再一次用總生存數(shù)據(jù)證實了聯(lián)合靶向治療有優(yōu)勢。
另一項BRAFi(Vemurafenib)聯(lián)合MEKi(Cobimetinib)的coBRIM研究也更新了PFS結(jié)果，截至2015年1月，中位隨訪時間14個月。Vemurafenib+安慰劑組患者的中位PFS為7.2個月，聯(lián)合治療組的為12.3個月，聯(lián)合治療組顯著降低進(jìn)展風(fēng)險。研究者還應(yīng)用二代測序技術(shù)，對納入該研究的患者進(jìn)行了涉及17個癌基因蛋白激酶528個已知活性突變的檢測，其中11%的患者在治療前存在BRAF V600突變外的其他突變，突變情況與PFS及ORR無明顯相關(guān)。
2. BRAFi耐藥機(jī)制的深入研究
BRAF抑制劑的耐藥作用機(jī)理復(fù)雜，與分子通路MAPK、PI3K及腫瘤微環(huán)境等均相關(guān)，還有可能與腫瘤內(nèi)BRAF突變的異質(zhì)性相關(guān)。一項多中心BRAFi獲得性耐藥機(jī)制的研究中，對BRAFi治療后疾病進(jìn)展的100例患者的132個黑色素瘤組織進(jìn)行了全基因組測序，58%的組織可以檢測出相應(yīng)的獲得性耐藥，20%的患者存在NRAS或KRAS突變，16%的組織為BRAF變異，13%的組織表現(xiàn)為BRAF V600E/K擴(kuò)增，7%的組織出現(xiàn)MEK1/2突變，11%的組織為非MAPK通路的突變，腫瘤異質(zhì)性在不同患者及組織標(biāo)本中均可見。BRAFi聯(lián)合MEKi 靶向治療對耐藥后患者的療效甚微(2/15，13%)，而Ipilimumab對耐藥后患者則未見明確療效(0/24)。這為BRAF抑制劑耐藥患者的進(jìn)一步治療，提供了一定指導(dǎo)。
外科治療及療效隨訪再引關(guān)注
1. 黑色素瘤經(jīng)典外科治療模式受到質(zhì)疑
經(jīng)典的2 cm擴(kuò)大切緣范圍和前哨淋巴結(jié)活檢對于后續(xù)淋巴結(jié)清掃的指導(dǎo)作用一直在黑色素瘤的早期外科治療中被廣為接受，但此次ASCO會議的兩項研究結(jié)果質(zhì)疑了這兩項標(biāo)準(zhǔn)處理模式。
關(guān)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的擴(kuò)大切緣最大為2 cm的證據(jù)，源于發(fā)表于《新英格蘭雜志》上的一項2 cm切緣與4 cm切緣的對照研究，其結(jié)果顯示兩組的總生存無明顯差別。今年ASCO會議中，英國學(xué)者報告了一項1 cm切緣和3 cm切緣對于厚度>1 mm黑色素瘤患者的對照研究。隨訪時間歷時8.8年，入組1000例腫瘤厚度>1 mm的早期患者，分別分配至1 cm擴(kuò)切組(453例)和3 cm擴(kuò)切組(447例)。結(jié)果顯示，3 cm擴(kuò)切組的局部復(fù)發(fā)率、黑色素瘤特異死亡率均低于1 cm擴(kuò)切組。這項研究雖再次驗證了寬切緣的重要性，但是否3 cm擴(kuò)切要優(yōu)于現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)處理模式中的2 cm擴(kuò)切需要進(jìn)一步的對照研究予以驗證。
關(guān)于前哨淋巴結(jié)活檢的問題，經(jīng)典的MLST1、MSLT2研究和鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)都告訴我們，一旦發(fā)現(xiàn)前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶>1 mm的情況需要盡快予以淋巴結(jié)清掃術(shù)，能提高患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存期(DMFS)和無復(fù)發(fā)生存期(RRS)。但本次會議中的一項入組473例患者、將前哨淋巴結(jié)活檢陽性的患者分為觀察組或淋巴結(jié)清掃術(shù)組的研究結(jié)果顯示，兩組在DMFS和RRS和黑色素瘤特異生存期方面均無明顯差別，這項研究的部分結(jié)果與以往研究相悖，因此，前哨林淋巴結(jié)陽性患者的后續(xù)處理仍不明朗。
2. PET-CT成為高危術(shù)后黑色素瘤患者隨訪的新貴?
來自澳大利亞的一項使用PET-CT隨訪術(shù)后高?；颊叩难芯繌V受關(guān)注。該研究入組Ⅲ期術(shù)后患者，PET-CT的隨訪頻率分別為ⅢA：6、18個月;ⅢB期：6、12、18、24、36、48和60個月;ⅢC期：6、12、18、24、36個月。2009～2013年，該研究對86例患者實施了232次PET-CT隨訪，共檢出25%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移(ⅢA期：4%;ⅢB期：56%;ⅢC期：40%)，其中80%是無癥狀性轉(zhuǎn)移。ⅢA/B期以區(qū)域轉(zhuǎn)移為主，ⅢC期以遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主。ⅢB期和ⅢC期的陽性檢出率和陰性檢出率分別為68% vs 97%和73% vs 86%。PET-CT總的敏感性和特異性分別為88%和84%。該項研究提示，PET-CT對于Ⅲ期高危術(shù)后黑色素瘤患者的無癥狀轉(zhuǎn)移有較高檢出率。
對于中國患者來說，考慮到花費(fèi)和醫(yī)保問題，PET-CT在目前階段只能是少數(shù)患者的選擇。
最后想引用一句Winston Churchill在1942年的所說的名言，正描述了目前黑色素瘤研究的前景，“前路漫漫，我們?nèi)孕枨靶小薄?/p>
