轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌一線治療何去何從？
對(duì)于非透明細(xì)胞腎癌，根據(jù)2015年ASCO-GU會(huì)場(chǎng)中乳頭狀腎細(xì)胞癌及嫌色細(xì)胞癌工作組報(bào)道的癌癥基因組中的分子特征，我們對(duì)其分類及治療靶點(diǎn)有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，但此前如何合理選擇一線靶向治療仍缺乏充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
在本次ASCO大會(huì)中，Andrew J. Armstrong口頭報(bào)告了ASPEN 研究的結(jié)果。這是一項(xiàng)迄今為止最大規(guī)模的、關(guān)于轉(zhuǎn)移性非透明細(xì)胞腎癌一線治療的Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照研究，研究入組了108例非透明細(xì)胞癌患者(乳頭狀腎細(xì)胞癌占66%，嫌色細(xì)胞癌占15%，未分類癌占19%)，隨機(jī)進(jìn)入依維莫司(57例)及舒尼替尼組(51例)，兩組患者的中位PFS分別為5.6個(gè)月和8.3個(gè)月(HR=1.41，80%CI 1.03～1.92;P=0.16)，中位OS分別為13.2個(gè)月和31.5個(gè)月(HR=1.17，80%CI 0.65～2.14;P=0.6)。
研究指出，與依維莫司相比，舒尼替尼一線治療顯著改善了非透明細(xì)胞癌患者的中位PFS，但MSKCC評(píng)分高危及嫌色細(xì)胞癌患者可更多從mTOR抑制劑中得到生存獲益，高危組中位PFS分別為6.1個(gè)月和4.0個(gè)月(HR=0.21，80%CI 0.06～0.69)，嫌色細(xì)胞癌組中位PFS分別為11.4個(gè)月和5.5個(gè)月(HR=0.71，80%CI 0.31～1.65)。
該研究明確了對(duì)于發(fā)生率較低的非透明細(xì)胞癌患者轉(zhuǎn)移后的一線治療選擇，在低危和中?；颊咧校婺崽婺醿?yōu)于依維莫司，但對(duì)于高危及嫌色細(xì)胞癌患者，一線選擇依維莫司可能更有優(yōu)勢(shì)。該研究的結(jié)果對(duì)于我們臨床靶向藥物的選擇具有良好的指導(dǎo)作用。
非透明細(xì)胞腎癌中最常見(jiàn)的是乳頭狀腎細(xì)胞癌，其最重要的突變是MET突變，可占15%～21%。在46%的Ⅱ型乳頭狀腎細(xì)胞癌患者中可見(jiàn)到MET基因(位于7q31)拷貝數(shù)的變化，在Ⅰ型患者中，這一比例可達(dá)81%，而基因拷貝數(shù)的變化與基因表達(dá)有顯著相關(guān)性。TCGA KIRP的數(shù)據(jù)分析表明，MET基因改變患者的腫瘤級(jí)別更低(P<0.001)、分期更早(P<0.001)、總生存更好(P<0.001)。
MET抑制劑用于乳頭狀腎細(xì)胞癌的臨床療效是否能夠達(dá)到期待中的結(jié)果呢?SWOG 1107研究部分回答了這一問(wèn)題。Tivantinib是MET的非ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，它在SWOG 1107研究(Tivantini單藥與Tivantinib聯(lián)合厄洛替尼一線治療進(jìn)展期乳頭狀腎細(xì)胞癌的平行對(duì)照研究)中的結(jié)果并未達(dá)到預(yù)期療效，研究在中期分析后終止。兩組患者的客觀緩解率均為0，中位PFS分別為2.0個(gè)月和5.4個(gè)月，中位OS分別為10.3個(gè)月和11.3個(gè)月，這與臨床前研究結(jié)果并不一致。盡管MET仍舊是合理的治療靶點(diǎn)，但更有競(jìng)爭(zhēng)力的MET抑制劑、分子標(biāo)志物仍需要被進(jìn)一步探索。
由于非透明細(xì)胞腎癌既往單藥治療療效有限，聯(lián)合治療也是有益的嘗試。Martin Henner Voss等報(bào)告了依維莫司聯(lián)合貝伐珠單抗用于非透明細(xì)胞腎癌一線治療的結(jié)果。34例患者中，14例以乳頭狀為主，ORR可達(dá)43%，中位PFS為12.9個(gè)月，中位OS為23.2個(gè)月，優(yōu)于歷史對(duì)照，值得進(jìn)一步研究。
近期，免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物在進(jìn)展期透明細(xì)胞腎癌中已取得了明確的治療獲益，我們也期待相關(guān)免疫治療在非透明細(xì)胞腎癌患者中的進(jìn)行進(jìn)一步的研究。
