作為目前進(jìn)展期腎癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，靶向治療帶來(lái)的臨床獲益已經(jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái)期。近年來(lái)，隨著免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物臨床數(shù)據(jù)的不斷公布，免疫治療已成為進(jìn)展期腎癌患者生存進(jìn)一步改善的希望。

2014年KEYNOTE-012研究已公布Nivolumab(PD-1的IgG4單克隆抗體)在進(jìn)展期腎癌中的療效。研究隨機(jī)入組168例既往VEGFR-TKI耐藥的進(jìn)展期腎癌患者，隨機(jī)進(jìn)入Nivolumab 0.3 mg/kg組、2 mg/kg組和10 mg/kg組。研究中64%的患者測(cè)定了PD-L1表達(dá)，27%的患者為陽(yáng)性(膜表達(dá)≥5%)。三組患者的中位PFS分別為2.7個(gè)月、4.0個(gè)月和4.2個(gè)月，客觀有效率為20%～22%，證實(shí)了其在進(jìn)展期腎癌治療中的療效及安全性。2015年ASCO年會(huì)更新了該研究的總生存數(shù)據(jù)，隨訪至2015年1月，三組患者的1年生存率分別為63%、72%和70%，2年生存率分別為42%、53%和52%，3年生存率分別為33%、40%和32%。亞組分析表明，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者中位總生存期為29.9個(gè)月(13.4個(gè)月～未達(dá)到)，PD-L1表達(dá)陰性患者為18.2個(gè)月(12.7個(gè)月～27.2個(gè)月)。對(duì)于進(jìn)展期腎癌患者，包括PD-L1表達(dá)陽(yáng)性及陰性，均可從不同劑量的Nivolumab治療中獲益。

關(guān)于抗PD-1通路生物標(biāo)志物的選擇是目前研究者更為關(guān)注的焦點(diǎn)。今年的口頭報(bào)告中，Toni K. Choueiri報(bào)告了多中心前瞻性研究(NCT01358721)的結(jié)果。非初治轉(zhuǎn)移性腎癌(mRCC)患者接受三個(gè)劑量水平的Nivolumab治療(0.3 mg/kg、2 mg/kg和10 mg/kg)，初治患者采用10 mg/kg Q3w?；€和第2周期第8天進(jìn)行腫瘤活檢。56例患者進(jìn)行了活檢，其中32%的患者為PD-L1表達(dá)陽(yáng)性(膜表達(dá)≥5%)。在治療有效患者中(腫瘤縮小≥20%)，免疫活性可以見(jiàn)到以下的改變：γ-IFN激活的血清標(biāo)志物升高(其中CXCL-9與總生存的改善顯著相關(guān);HR=0.7，95%CI 0.5～1.1);提示：淋巴及髓系細(xì)胞浸潤(rùn)并活化免疫檢測(cè)點(diǎn)的基因表達(dá)上調(diào)，血清TCR克隆下降，腫瘤組織中T細(xì)胞浸潤(rùn)增加。在Niivolumab治療的mRCC患者中，CTLA-4(P=0.002)及PD-L2(P=0.002)顯著上調(diào)。研究再次證實(shí)了PD-1單抗帶來(lái)的生存獲益，更為重要的是，研究發(fā)現(xiàn)了TCR基因表達(dá)、γ-IFN相關(guān)細(xì)胞因子等有意義的相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)，有可能作為將來(lái)的生物標(biāo)志物。

對(duì)于免疫治療藥物，如何選擇患者是決定性的、未能回答的問(wèn)題之一。免疫組化測(cè)定的PD-L1表達(dá)是目前研究較多的預(yù)測(cè)因子，盡管它在mRCC患者中的預(yù)后價(jià)值已經(jīng)在某種程度上確立，但由于采用不同抗體并且陽(yáng)性節(jié)點(diǎn)的選擇不同等原因使之尚無(wú)法完全作為PD-1/PD-L1單抗療效的預(yù)測(cè)指標(biāo);進(jìn)一步的免疫相關(guān)標(biāo)志物的研究已取得了初步結(jié)果，值得期待。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 崔傳亮 郭軍