2015年ASCO會(huì)議上有研究顯示，程序性死亡受體-1(PD-1)抑制劑Nivolumab(Opdivo，百時(shí)美施貴寶)對(duì)晚期肝細(xì)胞癌(HCC)具潛在療效。(摘要號(hào) LBA101)

該項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究(NCT01658878)旨在評(píng)估Nivolumab對(duì)HCC患者的安全性及初步療效，入組41例經(jīng)病理確診、既往接受過(guò)治療、Child-Pugh評(píng)分≤B7的晚期HCC患者。根據(jù)肝炎病毒感染情況分三組(無(wú)感染、HBV感染、HCV感染)，分別進(jìn)行劑量爬坡。靜脈給予Nivolumab 0.1～10 mg/kg，每2周一次，共2年。主要研究終點(diǎn)為安全性，次要終點(diǎn)為治療反應(yīng)率(改良的RECIST標(biāo)準(zhǔn))、藥代動(dòng)力學(xué)及免疫原性。

受試者中35例Child-Pugh評(píng)分為5分、6例為6分;ECOG PS評(píng)分為0分者26例、1分者15例;其中77%曾用過(guò)索拉非尼。截至報(bào)道時(shí)仍有18例接受治療，其余23例因疾病進(jìn)展(17例)、完全緩解(2例)、藥物相關(guān)不良反應(yīng)(2例)、非藥物相關(guān)不良反應(yīng)(2例)而終止治療。

在可評(píng)估療效的39例中，2例(5%)完全緩解，7例(18%)部分緩解，18例(46%)疾病穩(wěn)定，其中4例的緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)12個(gè)月，最長(zhǎng)疾病穩(wěn)定持續(xù)時(shí)間為17個(gè)月。6個(gè)月總生存率為72%，12個(gè)月總生存率為62%。

共29例發(fā)生藥物相關(guān)不良反應(yīng)(AE)，3/4級(jí)AE發(fā)生率為19%，其中發(fā)生率>5%的3/4級(jí)AE為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高(12%)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)升高(10%)和脂肪酶升高(5%)，但未伴隨明顯臨床癥狀。劑量爬坡過(guò)程中，未發(fā)現(xiàn)最大耐受劑量，也未發(fā)現(xiàn)肝炎病毒感染者在治療后出現(xiàn)感染加重或病毒復(fù)燃。

(編譯 周塵飛 審校 張俊)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院 張俊教授述評(píng)：

肝細(xì)胞癌是常見(jiàn)且致死性高的惡性腫瘤;晚期肝癌患者療效不佳，亟需新的治療策略。免疫治療在肝細(xì)胞癌中以往較多的基礎(chǔ)及臨床前研究。包括肝臟本身的免疫耐受狀態(tài)、肝炎病毒感染后肝內(nèi)免疫抑制環(huán)境的產(chǎn)生、肝癌微環(huán)境中免疫抑制因素的存在等，均為免疫治療在肝癌中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

PD-1抑制劑Nivolumab用于晚期肝癌的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果令人振奮，初步證實(shí)了Nivolumab及免疫治療在晚期肝癌中的應(yīng)用前景?？傮w客觀反應(yīng)率超過(guò)20%，12個(gè)月總體生存率達(dá)62%。對(duì)比索拉非尼在Ⅲ期臨床研究中的客觀反應(yīng)率則為2%，12個(gè)月總體生存率為44%。該研究中大多數(shù)患者曾接受過(guò)索拉非尼治療，提示Nivolumab對(duì)于索拉非尼耐藥的患者仍有效。

需要注意的是，該研究只是一項(xiàng)旨在評(píng)估安全性的早期臨床研究，入組樣本量較少，入組者Child-Pugh評(píng)分及體力評(píng)分較好，均可能導(dǎo)致選擇偏倚;仍需通過(guò)多中心隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行證實(shí)。此外，HBV或HCV感染是否可能導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境及機(jī)體免疫反應(yīng)的差異、對(duì)Nivolumab的療效有何影響?如何富集潛在獲益人群等問(wèn)題，需進(jìn)一步明確。