中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 趙洪云

2015年在美國(guó)芝加哥舉行的ASCO大會(huì)，肺癌領(lǐng)域研究很多，在2014年基礎(chǔ)上更進(jìn)一步，研究碩果累累、覆蓋面廣，給從事肺癌臨床研究和治療的學(xué)者、醫(yī)者們提供了許多新鮮熱辣的資訊美食。為更好地了解今年非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，筆者選取了在今年ASCO大會(huì)上口頭報(bào)告的7個(gè)很有代表性的研究，同時(shí)回顧近年來(lái)這些研究的相關(guān)進(jìn)展并進(jìn)行分析點(diǎn)評(píng)。

一、免疫治療的熱點(diǎn)研究

1. 抗PD-1/PD-L1藥物的單藥使用

程序性死亡受體1(PD-1)，是負(fù)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化的免疫關(guān)卡樣受體;其配體PD-L1的表達(dá)已被證實(shí)與NSCLC預(yù)后不良有關(guān)。近年熱點(diǎn)研發(fā)的抗PD-1的藥物包括Nivolumab、Pembrolizumab，抗PD-L1的藥物包括MPDL3280A等。自2013年首次報(bào)道其在黑色素瘤和肺癌患者中使用的療效后，這類藥物再加上抗CTLA4抗體Ipilimumab(IPI)等免疫抗體成為ASCO年會(huì)近幾年的熱點(diǎn)，這些藥物在肺癌領(lǐng)域有多項(xiàng)Ⅲ期臨床研究同時(shí)進(jìn)行(表1)。

今年ASCO年會(huì)上公布了抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體單藥對(duì)比多西他賽標(biāo)準(zhǔn)二線化療的CheckMate 017研究、CheckMate 057研究、POPLAR研究的結(jié)果。CheckMate 017研究是Nivolumab對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療藥物多西他賽二線治療的Ⅲ期臨床研究，目標(biāo)人群是晚期肺鱗癌患者。主要研究終點(diǎn)是總生存期(OS)。研究發(fā)現(xiàn)，不依賴于PD-L1的表達(dá)水平，Nivolumab治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比多西他賽低41%(HR=0.59，95%CI 0.44～0.79;P<0.001)。中位OS在Nivolumab組和多西他賽組分別為9.2個(gè)月和6個(gè)月(HR=0.59，P=0.00025)，值得注意的是，患者對(duì)Nivolumab的耐受性好，3/4級(jí)不良反應(yīng)明顯低于多西他賽(7% vs 55%)，療效持續(xù)的用藥患者比例明顯高于多西他賽(63% vs 33%，圖1)。

Checkmate 057研究設(shè)計(jì)與017非常類似，但目標(biāo)人群是晚期非鱗NSCLC患者，主要研究終點(diǎn)中位OS在Nivolumab組和多西他賽組分別為12.2個(gè)月和9.4個(gè)月(HR=0.73，P=0.0015)。 Nivolumab的3/4級(jí)藥物相關(guān)不良反應(yīng)明顯低于多西他賽(10% vs 54%)。但值得注意的是：PD-L1高表達(dá)亞組患者的生存獲益優(yōu)勢(shì)更加明顯(圖2)。

POPLAR研究則是MPDL3280A對(duì)比多西他賽二線/三線治療NSCLC的Ⅱ期臨床研究，MPDL3280A為抗PD-L1抗體，該藥已被證明對(duì)腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞(IC)和(或)腫瘤細(xì)胞(TC)表達(dá)PD-L1的NSCLC患者具有很好的療效。POPLAR研究的目標(biāo)人群是晚期NSCLC患者。主要終點(diǎn)是OS。該研究中位隨訪了12個(gè)月。PD-L1表達(dá)由中心實(shí)驗(yàn)室采用SP142抗體法進(jìn)行免疫組化評(píng)分，表達(dá)評(píng)分具體為：腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞(TC) 0～3分或腫瘤細(xì)胞(IC) 0～3分。中期分析顯示，在PD-L1高表達(dá)患者(TC 3分，或IC 3分)中，MPDL3280A治療組患者較多西他賽治療組有明顯的治療獲益，客觀緩解率(ORR)分別為38%和13%，中位OS獲得延長(zhǎng)(NR vs 11.1個(gè)月，HR=0.47)，中位PFS也獲得延長(zhǎng)(9.7個(gè)月 vs 3.9個(gè)月，HR=0.56);然而，在PD-L1低表達(dá)的患者中(TC 0分，或IC 0分)，兩個(gè)治療組中位OS、中位PFS和ORR都是類似的，MPDL3280A治療組并不優(yōu)于多西他賽治療組(OS的HR為1.22)(圖3)。安全性方面，MPDL3280A治療組中有43%的患者出現(xiàn)3～4級(jí)不良反應(yīng)事件，而多西他賽治療組則有56%的患者出現(xiàn)了3～4級(jí)不良反應(yīng)事件。

這幾項(xiàng)臨床研究給晚期肺癌患者帶來(lái)了福音，CheckMate 017和CheckMate 057這兩項(xiàng)Ⅲ期研究首次證實(shí)，Nivolumab無(wú)論在肺鱗癌還是非鱗NSCLC中二線治療的療效及OS均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療藥物多西他賽，且藥物的毒性作用明顯偏低，耐受性好。該研究為臨床將來(lái)使用Nivolumab治療NSCLC奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。但據(jù)上述研究更應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到：篩選具有敏感靶標(biāo)是非常重要和有價(jià)值的。雖然CheckMate017研究未發(fā)現(xiàn)腫瘤PD-L1的表達(dá)可以影響預(yù)后或預(yù)測(cè)療效，但CheckMate057研究卻向我們展示了PD-L1高表達(dá)患者更有生存獲益，同樣的藥物在不同研究中采用不同的分子標(biāo)志物分層就能得到不同的結(jié)果，這可能與選擇了不同病理類型的患者有關(guān)，也與藥物對(duì)不同病理類型腫瘤的作用有關(guān)。

由于上述研究的杰出成績(jī)，2015年3月美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Nivolumab治療含鉑方案治療失敗的晚期肺鱗癌，但該藥價(jià)格不菲，因此，繼續(xù)研究抗PD-1抗體的敏感靶標(biāo)是必須的和緊迫的。與抗PD-1有類似作用機(jī)制的抗PD-L1研究——POPLAR研究，通過采用高特異性和敏感性的免疫組化手段檢測(cè)PD-L1在兩種細(xì)胞中的表達(dá)(不同于其他研究只在腫瘤組織中進(jìn)行檢測(cè))，從而進(jìn)一步鑒別可能從MPDL3280A治療中獲益的患者，為將來(lái)更好地使用這類藥物奠定了重要的基礎(chǔ)，同時(shí)也再次肯定了PD-L1表達(dá)是預(yù)測(cè)抗PD-L1抗體治療預(yù)后的重要標(biāo)志物。

2. PD-1聯(lián)合伊匹目單抗雙重免疫藥物治療

Nivolumab/Pembrolizumab(Pembro，MK-3475)是抗PD-1單克隆抗體，Ipilimumab(IPI)是抗CTLA4抗體，這兩類抗體近幾年來(lái)在NSCLC的治療方面都顯示出明顯的療效。另外，有研究已發(fā)現(xiàn)抗PD-1藥物和抗CTLA4藥物聯(lián)合治療黑色素瘤的效果顯著。2014年，ASCO年會(huì)上的壁報(bào)展示了Nivolumab聯(lián)合IPI一線治療晚期NSCLC的中期結(jié)果，該研究是劑量聯(lián)合遞增的Ⅰ期臨床研究。Nivolumab和IPI的劑量級(jí)分別為1 mg/kg和3 mg/kg，兩兩聯(lián)合共兩組，聯(lián)合四個(gè)療程后用Nivolumab進(jìn)行維持治療，共入組了46例患者。主要的研究結(jié)果顯示：各級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為85%(39/46)，其中3/4級(jí)不良反應(yīng)事件占48%(22/46)，有3例患者出現(xiàn)治療相關(guān)死亡?？傆行蕿?2%，疾病控制率為55%。PD-L1表達(dá)與療效不相關(guān)，低劑量聯(lián)合已顯示出療效。可見，肺癌治療領(lǐng)域的免疫聯(lián)合治療仍值得嘗試。

在上述基礎(chǔ)上，本屆年會(huì)上由Pantaik教授口頭報(bào)告了Pembro+IPI雙重免疫抗體治療晚期NSCLC Ⅰ期臨床研究的中期結(jié)果。該研究設(shè)計(jì)與上述2014年聯(lián)合治療的設(shè)計(jì)類似，但目標(biāo)人群為既往接受過≤2種治療方案后進(jìn)展的晚期NSCLC患者，Pembrolizumab的劑量級(jí)為2 mg/kg和10 mg/kg，IPI的則同上面研究，共入組17例患者，且以低劑量聯(lián)合組患者為主(11例接受Pembro 2 mg/kg聯(lián)合IPI 1 mg/kg的治療)。

主要研究結(jié)果顯示：各級(jí)治療相關(guān)不良反應(yīng)事件的發(fā)生率為59%(10/17)，其中3/4級(jí)不良反應(yīng)事件占12%(2/17)，無(wú)治療相關(guān)死亡。總有效率為35%(6/17)，疾病控制率為100%，有1例患者達(dá)到完全緩解(圖4)。

2014年和2015年ASCO年會(huì)上報(bào)道的這兩項(xiàng)研究設(shè)計(jì)類似，但結(jié)果有類似也有不同。2014年研究報(bào)道了更多的不良反應(yīng)，2015年研究的療效更加引人矚目。這可能與不同聯(lián)合用藥有關(guān)(Nivolumab或Pembrolizumab)，但聯(lián)合使用方式似乎更重要，2015年這項(xiàng)KEYNOTE-021隊(duì)列D的中期分析納入的患者以兩藥低劑量聯(lián)合為主，Pembro 2+IPI 1聯(lián)合組占65%(11/17)，2014年研究的Nivolumab 1+IPI 3聯(lián)合組只占48%(22/46)。

雖然2015年聯(lián)合研究例數(shù)較少，但Pembro + IPI兩種免疫治療聯(lián)合對(duì)于復(fù)治的晚期NSCLC患者已顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，尤其是較低劑量雙藥聯(lián)合也不會(huì)降低療效，這些結(jié)果值得進(jìn)一步研究，但是由于例數(shù)少，對(duì)藥物毒性作用觀察的人群局限、時(shí)間有限，也是該研究存在的問題。結(jié)合2014年的數(shù)據(jù)，如果聯(lián)合治療的不良反應(yīng)太大也會(huì)影響臨床使用，同時(shí)高額的費(fèi)用也是需要考慮的問題。由此可見，聯(lián)合且低劑量治療模式值得在晚期NSCLC患者中進(jìn)行更大規(guī)模的臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

二、第三代EGFR-TKI的熱點(diǎn)研究

1. AZD9291

AZD9291是高選擇性、不可逆結(jié)合的新型第三代的EGFR-TKI，在臨床研究中發(fā)現(xiàn)其可以逆轉(zhuǎn)T790M突變引起的第一代EGFR-TKI耐藥。2014年ASCO上首次報(bào)道了AZD9291進(jìn)行Ⅰ期臨床研究的結(jié)果，招募的入組患者均為曾接受過EGFR-TKI治療并耐藥的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)全組患者的客觀有效率為51%，在中心實(shí)驗(yàn)室確定的T790M突變患者中，該藥有效率(ORR)可達(dá)64%(57/89)，疾病控制率(DCR)可達(dá)96%(85/89)，最長(zhǎng)療效持續(xù)時(shí)間超過8個(gè)月。對(duì)T790M野生型的患者，ORR為23%(10/43)，這些結(jié)果確定AZD9291用于治療一代EGFR-TKI(吉非替尼、厄洛替尼)耐藥，尤其是二次活檢攜帶T790M突變的晚期NSCLC患者的治療地位。

2015年ASCO年會(huì)上則報(bào)道了晚期NSCLC患者接受AZD9291作為一線治療的Ⅰ期臨床研究(AURA研究)結(jié)果。入選了60例有EGFR基因突變且未治療過的晚期NSCLC患者，各30例分別接受AZD9291 80 mg和160 mg治療，其中19號(hào)外顯子突變的比例為37%，20號(hào)外顯子(L858R)突變率為40%，其他敏感突變類型占3%，T790M突變的比例為8%。從研究設(shè)計(jì)來(lái)看，該研究并不是針對(duì)逆轉(zhuǎn)耐藥來(lái)進(jìn)行設(shè)計(jì)的。結(jié)果顯示：總體客觀緩解率為70%(95%CI 57%～81%)，Ⅱ期研究中推薦劑量80 mg組患者的ORR為60%，DCR為93%(圖5)，中位治療持續(xù)時(shí)間是260天。

2014年和2015年所報(bào)道的AZD9291安全性類似，主要的不良反應(yīng)事件為腹瀉和皮疹，多為1級(jí)。3～4級(jí)不良反應(yīng)事件在2014年報(bào)道中的發(fā)生率為16%，2015年報(bào)道為33%。連續(xù)兩年的報(bào)道提示AZD9291具有較好的安全性和耐受性，除了可以用于克服TKI耐藥以外，其一線治療EGFR突變陽(yáng)性的晚期NSCLC的效果顯著，具有廣闊的治療前景。

綜上所述，AZD9291在第一代EGFR-TKI耐藥后治療的有效率與該藥一線治療的有效率類似，不良反應(yīng)方面也是類似的;在耐藥治療方面，對(duì)二次活檢T790M突變患者的效果較好。筆者認(rèn)為，雖然一線使用療效不錯(cuò)，但如果使用后發(fā)生耐藥，其耐藥機(jī)制很復(fù)雜。2015年5月Thress KS等在《Nature》上發(fā)文指出EGFR C797S突變是導(dǎo)致AZD9291耐藥的機(jī)制之一;而其他耐藥機(jī)制都不清楚，需要AZD9291將來(lái)在臨床廣泛使用后進(jìn)行深入研究予以明確，并尋找克服耐藥的新藥。因此，在臨床使用中存在的問題是：EGFR基因突變患者一線使用AZD9291耐藥后該如何治療?目前在全球進(jìn)行的大型Ⅱ期臨床研究同樣是鎖定一代TKI耐藥后T790M突變的人群給予AZD9291治療，所以2014年ASCO關(guān)于AZD9291的結(jié)果可能比今年口頭匯報(bào)的這個(gè)結(jié)果更能指導(dǎo)臨床醫(yī)生根據(jù)現(xiàn)有資源做出正確選擇。

2. Co1686

Rociletinib(CO-1686)同樣也是一個(gè)第三代的EGFR-TKI，作用機(jī)制與AZD9291類似。該藥首次見于2013年ASCO年會(huì)人體研究的壁報(bào)討論，緊接著在2014年、2015年連續(xù)兩年作為大會(huì)口頭報(bào)道及討論內(nèi)容，足見其在NSCLC靶向治療中的重磅地位。同一項(xiàng)大型的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究經(jīng)過2013～2015年的數(shù)據(jù)采集和統(tǒng)計(jì)分析，讓我們對(duì)這個(gè)與AZD9291有點(diǎn)不同的第三代TKI有了更多了解。每年的匯報(bào)都是由Lecia V. Sequist教授親力親為。在2014年的口頭報(bào)道中，Rociletinib(CO-1686)在500～1000 mg bid的劑量下，對(duì)T790M陽(yáng)性肺癌患者具有顯著療效(6/9，67%)，主要治療相關(guān)不良反應(yīng)包括惡心(25%)、乏力(21%)、高血糖癥(21%)，但2014年報(bào)道的例數(shù)還是比較少(88例)。

2015年ASCO年會(huì)上，在上述研究基礎(chǔ)上更新了數(shù)據(jù)，納入了Ⅰ期階段和Ⅱ期階段研究中EGFR突變陽(yáng)性、既往至少接受過一種EGFR抑制劑的患者共345例。該研究中，進(jìn)行組織基因檢測(cè)的219例患者及進(jìn)行血漿基因檢測(cè)的113例的患者均有療效評(píng)估資料。結(jié)果顯示，T790M陽(yáng)性患者的總體有效率為46%～75%(推薦劑量500 mg bid時(shí)的有效率為60%，圖6)。T790M陰性患者的有效率為33%～36%。安全性方面，發(fā)生率在15%以上的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括高血糖癥(40%)、腹瀉(28%)、惡心(23%)、乏力(21%)和食欲減退(17%)。

從Rociletinib(CO-1686)的系列研究可以發(fā)現(xiàn)，在既往TKI耐藥的NSCLC患者中，對(duì)存在EGFR T790M突變的患者，Rociletinib的療效好，有效率與AZD9291類似;對(duì)EGFR T790M陰性患者，其在數(shù)據(jù)上的有效率高于AZD9291(ORR：33%～36% vs 23%)，由于晚期NSCLC標(biāo)準(zhǔn)二線化療的有效率僅為7%～10%，從這兩個(gè)三代藥物的在接受過多線治療患者的結(jié)果來(lái)看，將來(lái)值得在T790M野生型患者中進(jìn)行進(jìn)一步的研究。另外，Rociletinib在治療TKI耐藥患者的研究例數(shù)多于AZD9291(345例 vs 199例)，該藥的結(jié)果更值得臨床參考。

但是，在2014年、2015年的報(bào)道中，都可以看見比較高的高血糖癥發(fā)生率(2015年報(bào)道為40%)，而晚期肺癌患者年齡多為60歲以上，同時(shí)罹患糖尿病的患者占一定比例，這可能是將來(lái)該藥臨床使用中面臨的一個(gè)問題。另外，該研究檢測(cè)了血清EGFR基因狀態(tài)。連續(xù)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示，大多數(shù)患者，包括非有效患者，血漿中T790M突變隨著時(shí)間而降低，提示T790M突變并非始終是最主要的驅(qū)動(dòng)因素，第一代TKI與T790M突變相關(guān)的耐藥值得進(jìn)一步定量研究，為將來(lái)靶向藥物劑量個(gè)體化治療奠定基礎(chǔ)。

三、ALK抑制劑熱點(diǎn)研究

ALK抑制劑——克唑替尼已經(jīng)被批準(zhǔn)用于ALK重排(ALK陽(yáng)性)的NSCLC患者中，其在美國(guó)被批準(zhǔn)用于任意階段的治療，而在歐洲被批準(zhǔn)用于二線治療。一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)顯示，對(duì)ALK基因重排的晚期NSCLC患者，克唑替尼療效優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。但是接受克唑替尼治療的患者多數(shù)在平均8個(gè)月內(nèi)疾病進(jìn)展，而且中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展比較常見，因而需要更有效的ALK抑制劑。Alectinib是一個(gè)高選擇性、有中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的新型ALK抑制劑。2014年，Gadgeel等在《柳葉刀·腫瘤學(xué)》雜志上報(bào)道了Alectinib治療克唑替尼耐藥的全身性轉(zhuǎn)移/腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，雖然例數(shù)不多(47例)，但ORR達(dá)55%。在21例納入研究前就發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者中，ORR為52%，DCR為90%。在上述基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊(duì)在2015年ASCO年會(huì)上口頭報(bào)告了Alectinib治療ALK陽(yáng)性、克唑替尼耐藥后的晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究(NP28673)結(jié)果。受試者每天口服Alectinib(600 mg，bid)，直至疾病進(jìn)展、死亡或退出試驗(yàn)。該研究的主要終點(diǎn)是由獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)評(píng)價(jià)的ORR。

共138例患者入組，中位年齡為52歲;60%(83例)的患者基線時(shí)已存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移(其中60例經(jīng)過治療)。中位隨訪時(shí)間為30周。在122例經(jīng)獨(dú)立評(píng)估療效的患者中，ORR為49.2%，DCR為78.1%。對(duì)于基線有可評(píng)價(jià)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的患者(35例)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的ORR為57.1%，其中包括7例CR(圖7)。安全性方面，27.5%的患者存在3～5級(jí)不良反應(yīng)事件，最常見的是不良反應(yīng)為呼吸困難(3.6%)和肺栓塞(2.2%)。由于不良反應(yīng)而導(dǎo)致的藥物劑量改變(19.6%)、減少(8.7%)和退出臨床試驗(yàn)(8.0%)的概率較低。

對(duì)ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC患者而言，克唑替尼治療已被證實(shí)能很好地抑制體內(nèi)多器官的轉(zhuǎn)移瘤，但這些腦外轉(zhuǎn)移瘤的良好抑制可能促進(jìn)腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展，這與腦外腫瘤控制良好而體內(nèi)分子亞群的克唑替尼選擇壓力有關(guān)，類似一種晚期“腫瘤逃逸”現(xiàn)象，患者腦部出現(xiàn)腫瘤或原有腫瘤進(jìn)展。Alectinib不同于其他晚期NSCLC靶向藥物的特點(diǎn)，就在于它有很好的腦組織滲透性，能穿越血腦屏障，在腦組織內(nèi)達(dá)到更高的濃度。因此該藥能顯著減少腦轉(zhuǎn)移。這是近年來(lái)首次報(bào)道的可以專門針對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移的靶向藥，Ⅰ/Ⅱ期研究顯示，Alectinib的不良反應(yīng)基本可以耐受，治療效果顯著，尤其是其針對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶治療效果顯著。該藥后續(xù)的Ⅲ期研究和上市后研究非常值得期待和關(guān)注。

四、總結(jié)

總的來(lái)說(shuō)，今年ASCO年會(huì)NSCLC方面的進(jìn)展是契合大會(huì)主題的，即“啟示與創(chuàng)新”。靶向治療和免疫治療相比于傳統(tǒng)化療在肺癌方面的“輝煌戰(zhàn)果”啟發(fā)學(xué)者們繼續(xù)勇往直前，而這些治療存在的局限又給科學(xué)家們注入創(chuàng)新的動(dòng)力。第一代EGFR-TKI和克唑替尼耐藥是肺癌臨床治療上最需要解決的問題，第三代EGFR-TKI(包括AZD929和Co1686)的系列研究在今年有了更完善的數(shù)據(jù)，而由此將在我國(guó)和世界其他國(guó)家開展的大型臨床研究非常值得期待。繼Ceritinib后(因可以克服克唑替尼耐藥于去年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn))，今年Alectinib以高效克服克唑替尼耐藥及控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的優(yōu)勢(shì)在ASCO閃亮登場(chǎng)，并有可能于今年上市。免疫治療進(jìn)展則是今年ASCO肺癌領(lǐng)域的“重磅炸彈”，成熟的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)直接把Nivolumab推到晚期肺癌(鱗癌和非鱗癌)二線標(biāo)準(zhǔn)治療的位置上。前幾年在肺癌領(lǐng)域還很“夢(mèng)幻的”免疫抗體治療終于不再只垂青黑色素瘤。在今年ASCO年會(huì)的肺癌領(lǐng)域，20項(xiàng)口頭報(bào)道的研究中有6項(xiàng)與免疫抗體治療相關(guān)，較過去兩年更多?？筆D-1、抗PD-L1，甚至是PD-1聯(lián)合Ipilimumab(IPI)治療肺癌的結(jié)果值得關(guān)注，如何尋找能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)這些藥物敏感性的生物標(biāo)志物值得思考。上述這些研究與進(jìn)展將為NSCLC患者提供更多的治療選擇和更加個(gè)體化的治療策略。