2015ASCO淋巴瘤熱點報道
第51屆美國臨床腫瘤學會年會于2015年5月29日至6月2日在芝加哥邁阿密展覽中心召開。今年的會議主題是“創(chuàng)新與啟示：將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為認知”，旨在討論如何將研究成果應用于患者。在淋巴瘤領(lǐng)域，重點報道了新的靶向藥物和嵌合抗原受體T細胞治療淋巴瘤的相關(guān)研究。
一、靶向藥物新進展
此次會議關(guān)于淋巴瘤的靶向治療主要集中于兩方面：(1)新型抗體和小分子靶向藥物治療B細胞非霍奇金淋巴瘤;(2)CD30偶合抗體用于HL和DLBCL一線治療。
通過以下途徑可發(fā)展新的治療B-NHL的抗體藥物：修飾Fc段或增強與抗原的結(jié)合力，增加抗CD20抗體的ADCC效應及細胞毒作用獲得新型抗CD20抗體，如Obinutuzumab和Ublituximab;發(fā)展針對新靶點如CD19的抗體MOR208;偶聯(lián)其他藥物增加抗體的殺傷作用，如CD79b抗體與MMAE偶合藥物Polatuzumab Vedotin。
GADOLIN試驗是一項多中心隨機Ⅲ期臨床研究，旨在對比復發(fā)難治惰性NHL患者中應用Obinutuzumab聯(lián)合Bendamustine(GB)和Bendamustine單藥(B)的療效和安全性。共入組396例患者，GB組194例，B組202例。該研究的主要研究終點為獨立放射性檢查的PFS(IRF-PFS)。IRF-PFS在B組為14.9個月，GB組未達到(P=0.00011)。
不良反應(AE)方面：≥3級AE在B組為62.1%，GB組為68%;中性粒細胞減少和輸注反應在GB組較常見，但肺炎和貧血在B組較常見。因此，GB聯(lián)合后Obinutuzumab維持治療是利妥昔單抗(R)耐藥的難治復發(fā)惰性NHL患者的一項有效的治療選擇。但是研究者也提出，由于誘導治療結(jié)束時兩組間的PFS相似，故PFS獲益是否源自維持治療，如B組加G維持治療結(jié)果如何?另外，由于BR常作為惰性NHL一線方案，故B已經(jīng)在一線中應用，G和其他藥物聯(lián)合療效如何?
此次會議還報道了Ublituximab，MOR208，以及Polatuzumab Vedotin等其他抗體治療B-NHL的Ⅰ～Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。Ublituximab是新型抗CD20抗體，該藥聯(lián)合BTK抑制劑Ibrutinib和PI3K抑制劑TGR-1202治療16例復發(fā)B-NHL和CLL，13例可評價療效，ORR為86%，起效快，安全性好，常見副反應為輸液反應，發(fā)生率為25%，其他不良反應包括輕度嘔吐、腹瀉和乏力等，3～4級AE少見。
抗CD19抗體MOR208單藥治療復發(fā)難治B-NHL的Ⅰ期臨床試驗共入組89例患者，中位治療周期數(shù)為2.2，ORR為22%，安全性好。即將進行MOR208與其他藥物聯(lián)合治療DLBCL和惰性NHL的臨床試驗?？笴D79b抗體-MMAE偶合劑Polatuzumab Vedotin(PoV)單藥治療復發(fā)難治NHL有效，Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果提示，該藥物1.8 mg/kg治療8周期有效且耐受性好，下一步將進行DLBCL和FL中PoV 1.8 mg/kg聯(lián)合免疫治療的臨床試驗。
Brentuximab Vedotin是抗CD30單抗和抗微管藥物MMAE的偶合藥物，治療復發(fā)難治HL的ORR為75%，有效持續(xù)時間為20.5個月。對復發(fā)難治DLBCL也有一定療效，目前正在進行應用該藥物對HL和DLBCL的一線治療。對于早期無大包塊的經(jīng)典HL患者，ABVD化療聯(lián)合局部放療是目前的標準治療，但博來霉素具有肺毒性，放療有遠期毒性，因此研究者設(shè)計了一項Ⅱ期臨床試驗，早期無大包塊的HL患者接受Brentuximab Vedotin單藥治療2周期后再聯(lián)合AVD化療4～6周期，不做局部放療。已入組34例，2周期Brentuximab Vedotin單藥后CR達53%，治療結(jié)束時CR達91%;1年P(guān)FS為94%，1年OS為97%。不良反應以周圍神經(jīng)病多見，達25/34(74%)，其中8例3級，另外3～4級中性粒細胞減少也較常見。
因此，認為Brentuximab Vedotin聯(lián)合AVD治療局限期無大包塊HL有效率高，但周圍神經(jīng)病及中性粒細胞減少性發(fā)熱發(fā)生率也較高，下一步將進行Brentuximab Vedotin聯(lián)合AD(減去VCR以減少周圍神經(jīng)病)的臨床試驗。此外，本試驗中8例治療結(jié)束1月時PET-CT檢查為陽性的患者僅1例PD，其余均考慮為假陽性，說明PET-CT假陽性率高，值得注意。
由于R-CHOP治療中高危DLBCL療效欠佳，3年P(guān)FS為55%，在一項Ⅱ期臨床試驗中，研究者將兩個不同劑量的Brentuximab Vedotin聯(lián)合R-CHOP共6周期治療CD30非選擇性的中高危DLBCL(IPI 3～5分)。共入組53例，Brentuximab Vedotin 1.2 mg/kg組30例，1.8 mg/kg組23例，ORR為80%，而CD30+患者為84%，CD30-患者為83%;總CR為63%，CD30+患者為76%，CD30-患者為61%。認為Brentuximab Vedotin聯(lián)合R-CHOP初治中高危/高危DLBCL療效好，CD30+組比CD30-組CR率高，治療持續(xù)時間更長。周圍神經(jīng)病在1.8 mg/kg劑量組發(fā)生率達30%，因此已經(jīng)關(guān)閉該劑量組患者入組，新增加Brentuximab Vedotin 1.8 mg/kg+R-CHOP治療CD30陽性中高危/高危DLBCL組。因此，Brentuximab Vedotin聯(lián)合化療一線治療HL或DLBCL均顯示出良好療效，但周圍神經(jīng)病發(fā)生率高，需要進一步改進。
二、CAR T細胞治療B-NHL
免疫治療在沉寂多年后終獲進展，主要體現(xiàn)在兩個方面：一是阻斷關(guān)鍵的免疫節(jié)點以打破腫瘤的免疫逃逸，如抗PD-1和PD-L1的單克隆抗體對多種腫瘤有效;二是細胞免疫治療在血液腫瘤中顯示出良好的前景。
“嵌合抗原受體T細胞治療B細胞惡性疾病”是本次會議“臨床科學論壇”的專題之一。來自紀念斯隆凱特林醫(yī)院的研究者報道了一項在大劑量化療和自體造血干細胞移植后應用針對CD19的CAR T細胞治療難治復發(fā)侵襲性B細胞NHL的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果。該臨床試驗共入組11例復發(fā)難治B細胞NHL，挽救化療及自體造血干細胞移植后接受5×106/kg的19-28z CAR T細胞輸注，僅1例發(fā)生劑量限制性毒性，11例中7例發(fā)生3級細胞因子釋放綜合征，尤以中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性顯著，但均完全可逆。10例可評價療效的患者中有4例在移植后13～21個月時仍無疾病進展。
因此，復發(fā)難治B-NHL患者大劑量化療及自體造血干細胞移植后5×106/kg的19-28z CAR T細胞輸注安全有效。
來自Abramson癌癥中心的研究者報道了針對CD19的另一種CAR T細胞，CTL019治療B細胞NHL的Ⅱa期臨床試驗結(jié)果。該試驗共入組30例CD19陽性復發(fā)難治B-NHL患者，其中22例(DLBCL13例，F(xiàn)L7例，MCL2例)。在化療后1～4天內(nèi)接受總量5×108 的CTL019輸注。結(jié)果顯示，DLBCL患者3月時的ORR為50%，中位PFS為90天，F(xiàn)L患者3月時的ORR為100%，中位PFS未達到，DLBCL和FL患者中位有效持續(xù)時間均未達到，2例MCL患者中僅1例有效。無相關(guān)死亡發(fā)生。
因此，盡管CAR T細胞的體內(nèi)檢測、持續(xù)時間等問題仍需進一步探索，但已經(jīng)提示CAR T細胞治療B-NHL可行、有效，且毒性可控。
三、異基因移植在PTCL一線治療中的價值
T細胞淋巴瘤的治療依然是淋巴瘤領(lǐng)域的難題，無論化療還是靶向治療均無顯著進展?；诋惢蛟煅杉毎浦苍趶桶l(fā)難治T細胞淋巴瘤中有一定療效，研究者們發(fā)起了AATT研究來比較自體造血干細胞移植和異基因造血干細胞移植一線治療T細胞淋巴瘤，并在本次會議上匯報了中期分析的結(jié)果。
該研究計劃入組140例，包括PTCL、NOS、AITL、ALK陰性的ALCL以及NK/T，鼻型等類型的初治T細胞淋巴瘤患者。隨機分為兩組，均接受4周期CHOEP化療后，如療效≥SD，則分別行自體或異基因造血干細胞移植，預期Allo-SCT能將3年EFS從35%提高至60%。參與中期分析的58例患者中Auto-SCT組30例，Allo-SCT組28例。由于疾病進展，感染等并發(fā)癥，或缺乏供者，Auto-SCT組11例和Allo-SCT組15例，總共38%的患者未能進入移植程序;接受Auto-SCT的患者主要死于淋巴瘤進展，而接受Allo-SCT的患者則主要死于移植相關(guān)并發(fā)癥，最終兩組間EFS和OS均無統(tǒng)計學差異。
中期分析提示，該臨床試驗難以達到預期目的，已提前終止入組。已經(jīng)入組的104例患者的最終結(jié)果將于2017年公布。由于AATT試驗入組的患者中，34%為IPI 0～1分的低危患者，并且AITL等高危病理類型的患者比例低，難以從一線異基因造血干細胞移植獲益，這可能是該試驗得到陰性結(jié)果的主要原因。
目前AATT試驗結(jié)果不支持T細胞淋巴瘤患者一線行異基因造血干細胞移植，如何更為準確地挑選出可能獲益的高?；颊?，并減低移植相關(guān)死亡率是下一步研究的關(guān)鍵。
盡管淋巴瘤不是本次ASCO會議的“明星”病種，治療上并沒有重大突破的報道，但是在靶向藥物研究和細胞免疫治療等方面，都有一定進展，這些進展無一不是體現(xiàn)了本次會議的主題，即最科學地將研究結(jié)果和臨床數(shù)據(jù)應用于臨床實踐中，最終轉(zhuǎn)化為患者的獲益。
