比利時研究人員報告稱，一項新型風(fēng)險基因評分可用于評估根治性治療后肝細胞癌患者的早期或晚期復(fù)發(fā)風(fēng)險。(摘要號O-013)

該評分系統(tǒng)聯(lián)合了肝細胞癌獲得性耐藥相關(guān)的7個基因，從而獨立于巴塞羅那肝癌分期(BCLC)，將患者分為四個亞組以預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，有專家評論認為，在將該評分用于臨床實踐之前，還需更多的工作來確定最適合這種評分的患者人群。

美國Fred Hutchinson癌癥研究中心Sage生物網(wǎng)絡(luò)Rodrigo Dienstmann博士認為：“問題的關(guān)鍵是在低風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)化的臨床病理程序情況下，怎樣確定值得進行這種額外測試的人群?！?/p>

Dienstmann博士解釋說：“‘根據(jù)肝臟情況定義一個人群’可能是一個先驗做法，如不考慮手術(shù)以及其他任何事情，情況會變得很糟。甚至可能需要避免手術(shù)或移植，因此我需要確定值得進行移植的人群確實屬于低風(fēng)險人群。”

對Dienstmann博士而言，術(shù)前肝臟綜合分析可能是風(fēng)險評分的最佳方式，因為“如果確定一個低風(fēng)險人群為復(fù)發(fā)晚期，且只有肝臟疾病，那絕對是值得進行肝移植的亞群。但這是一個不明確的患者人群，所以怎樣更好地理解這一人群并更好地選擇患者治療方案仍有很大的進步空間，”他總結(jié)道。

新評分的建立

這種新評分系統(tǒng)是由Jeroen Dekervel博士帶領(lǐng)的研究小組研發(fā)的。Dekervel博士解釋說，肝癌患者的預(yù)后“令人沮喪”。治愈性治療方法，如消融、切除和移植只能成功地用于極早期和早期的肝癌患者，但即使這樣，復(fù)發(fā)風(fēng)險也較高。既往研究已經(jīng)表明，復(fù)發(fā)分為兩個不同階段：早期復(fù)發(fā)發(fā)生于切除后2年內(nèi)，通常表現(xiàn)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。風(fēng)險因素包括微血管浸潤和分化較差。晚期復(fù)發(fā)發(fā)生于切除2年后，包括腫瘤重新形成，風(fēng)險因素有活動性肝炎、HBV載量和血清膽紅素水平。

為了確定一種風(fēng)險基因的評分，該研究小組花費數(shù)月時間培養(yǎng)對索拉非尼耐受的肝癌細胞系HepG2，并建立肝細胞去分化和腫瘤侵襲性生物學(xué)模型。然后使用Affymetrix微陣列平臺來判斷該細胞系和其不耐藥親本系之間表達存在差異的基因。

通過這種方法，研究小組確定了3201個差異表達的基因。通過和包含640例不同形式的肝細胞癌樣本的3個數(shù)據(jù)集進行交叉對比，研究者把基因范圍縮小到7個，分別為COL4A2、OXCT1、LRRC16A、F11、GCKR、ATP11C和PCSK6，它們聯(lián)合起來形成了綜合風(fēng)險評分(GRS)。該評分通過了兩個數(shù)據(jù)庫的驗證，分別包括138份和239份配對血清和組織標(biāo)本。在第一個數(shù)據(jù)集中，低評分和高評分可以區(qū)分復(fù)發(fā)風(fēng)險的高低(P<0.03)以及是否降低3年的總生存期，這在第二個數(shù)據(jù)庫中也有類似的研究發(fā)現(xiàn)，可以進行復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測及明顯的生存期預(yù)測。

當(dāng)研究人員限定患者人群為19個月以后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的群體時，GRS不再具有預(yù)測作用。無論怎樣，GRS能夠同時預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險和生存期。

新評分的分類和意義

通過以上的研究發(fā)現(xiàn)并確定了四種GRS風(fēng)險類型：

Ⅰ類：腫瘤和肝臟低GRS;

Ⅱ類：腫瘤低GRS，肝臟高GRS;

Ⅲ類：腫瘤高GRS，肝臟低GRS;

Ⅳ類：腫瘤和肝臟高GRS。

多變量Cox回歸分析顯示，GRS分類獨立于BCLC分期且對于肝癌復(fù)發(fā)具有顯著的預(yù)測作用。與Ⅰ類相比，Ⅱ類、Ⅲ類、Ⅳ類的風(fēng)險系數(shù)分別為2.458、1.810和2.372(P=0.007)。

Dekervel博士詳細解釋了新風(fēng)險評分的必要性。他認為對整合肝臟和腫瘤的信息評估非常重要，可綜合評估復(fù)發(fā)風(fēng)險。但到現(xiàn)在為止，還沒有真正被完全做到。

研發(fā)風(fēng)險評分的一個關(guān)鍵步驟是能夠限定評分中的基因數(shù)量。Dekervel博士指出：“我并沒有強調(diào)這一點，比如可用于肝臟的基因標(biāo)志就有200多個，因此很難找到一個平臺在臨床中進行驗證和應(yīng)用。但是，現(xiàn)在有了包含7種基因的基因評分系統(tǒng)，可以采用實時定量聚合酶鏈反應(yīng)(定量PCR)技術(shù)進行研究，從而具有成本效益”。

Dekervel博士還認為，雖然風(fēng)險評分和使用RT-PCR技術(shù)需要進一步的研究驗證，但一旦能夠確定最佳臨界值，它可以很便捷地被應(yīng)用到臨床實踐。當(dāng)然，謹記肝病可能有所不同這一點非常重要，有些患者沒有肝硬化，有些患者只是有纖維化，甚至沒有肝病，盡管很罕見，但這項研究應(yīng)該在所有亞組隊列進行驗證。

(編譯 王海星 審校 李健)