美國加州大學(xué)Sara A Hurvitz等報告的BOLERO-1研究顯示，對于HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌患者來說，每周曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇治療的患者與每周曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和依維莫司治療患者的無進(jìn)展生存期無顯著差異。(Lancet Oncol.2015年6月16日在線版)

PTEN基因的丟失可導(dǎo)致PIK/AKT/mTOR信號通路的過度活化，從而產(chǎn)生曲妥珠單抗的耐藥，這可以通過觀察PTEN缺陷腫瘤對曲妥珠單抗的反應(yīng)來了解，而mTOR抑制劑可以逆轉(zhuǎn)曲妥珠單抗的耐藥。BOLERO-1研究評估曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇加上依維莫司作為HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌一線治療方案的有效性和安全性。

該項Ⅲ期隨機(jī)雙盲臨床試驗中招募了來自28個國家141個中心的患者。入組患者要求年滿18周歲，局部評估為HER2陽性進(jìn)展期乳腺癌，ECOG PS 0～1分，隨機(jī)12個月內(nèi)未接受針對轉(zhuǎn)移性乳腺癌的曲妥珠單抗治療或化療，具備可用RECIST評分的可測量病灶，或者無可測量病灶情況下的骨轉(zhuǎn)移，之前除內(nèi)分泌治療外未接受進(jìn)展性疾病的系統(tǒng)治療。通過交互語音或網(wǎng)絡(luò)隨機(jī)，按照2︰1的比例分組，每天口服一次依維莫司(10 mg)或者安慰劑，每周聯(lián)合注射曲妥珠單抗，按照第一天4 mg/kg的負(fù)荷劑量及隨后每周2 mg/kg的劑量，每4周為一個周期;靜脈注射紫杉醇周療，第1、8、15天按照80 mg/m2的劑量注射。

根據(jù)之前曲妥珠單抗的使用及內(nèi)臟的轉(zhuǎn)移情況進(jìn)行隨機(jī)分層?；颊吆驼{(diào)查者都不了解被分配的治療方案。試驗治療的一致性通過對依維莫司和安慰劑采用一樣的包裝、標(biāo)簽、外形和分發(fā)時間來實現(xiàn)。兩個主要研究終點是在所有研究人群中和基線狀態(tài)激素受體陰性的乳腺癌患者亞型中，研究者評估的無進(jìn)展生存期，后者是在研究過程中揭盲之前加入的，以其他研究中新的臨床和生物發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)。所有有效性分析以意向性分析為基礎(chǔ)。這項臨床試驗的招募已經(jīng)結(jié)束，該試驗已在臨床試驗官網(wǎng)進(jìn)行登記，登記編號是NCT00876395。

結(jié)果顯示，2009年9月10日至2012年12月16日，719例患者被隨機(jī)分配接受依維莫司(480例)或者安慰劑(239例)治療，中位隨訪41.3個月(35.4～46.6個月)。在所有受試者中，依維莫司組患者的中位無進(jìn)展生存期為14.95個月，安慰劑組為14.49個月;在激素受體陰性的亞群(311例)中，依維莫司組的中位無進(jìn)展生存期為20.27個月，安慰劑組為13.08個月。然而，未達(dá)到方案預(yù)設(shè)的統(tǒng)計學(xué)意義閾值。

依維莫司組患者最常見的不良反應(yīng)是口腔炎，發(fā)生率為67%(315/472)，安慰劑組為32%(77/238);腹瀉發(fā)生率分別為57%和47%;脫發(fā)率分別為47%和53%。依維莫司組出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡17例(4%)，而在安慰劑組則未出現(xiàn)。最常報道的3～4級不良事件有中性粒細(xì)胞減少(治療組25% vs 安慰劑組15%)、口腔炎(13% vs 1%)、貧血(10% vs 3%)、腹瀉(9% vs 4%)。治療組出現(xiàn)17例與治療相關(guān)的死亡事件，發(fā)生率為4%，而安慰劑組則未發(fā)生。

(編譯 郭亮 朱為夷 審校 吳炅 黃焰)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評：

曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是HER2陽性轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)乳腺癌一線解救方案，然而腫瘤分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT通路可能是HER2乳腺癌治療耐藥的重要原因之一，該研究正是基于這一假設(shè)，試圖證明mTOR抑制劑能夠提高療效。很可惜，在所有接受分析的受試者中差別不顯著，說明抗HER2的耐藥機(jī)制比我們想象的更為復(fù)雜。該研究還發(fā)現(xiàn)在激素受體陰性、HER2陽性患者中應(yīng)用依維莫司，觀察到無進(jìn)展生存期比安慰劑組有所延長，說明在除外了雌激素通路活化的影響后，可以顯示出更為突出的療效，說明今后此類研究的設(shè)計需要更有針對性。分子靶向藥物的不良反應(yīng)并不總是輕微的，如果臨床醫(yī)生對此未加以重視，處理不及時，仍然可能導(dǎo)致危及生命的事件，這也是此項研究安全性數(shù)據(jù)給我們帶來的啟示。

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 黃焰教授述評：

mTOR是一種蛋白激酶，可以調(diào)控一系列介導(dǎo)細(xì)胞生長和增殖的信號旁路。來自基礎(chǔ)研究和Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的結(jié)果提示，在曲妥珠單抗和化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫斯可以重建患者對人類表皮生長因子受體2(HER2)靶向治療的敏感性，以及增強(qiáng)該治療的有效性?；诖嗽碓O(shè)計的BOLERO-1未能證明這種效果，僅在激素受體陰性亞組中發(fā)現(xiàn)有改善DFS的趨勢，且存在安全隱患。針對難治性HER2陽性乳腺癌的這一靶向藥物尚未獲得有效數(shù)據(jù)支持。