奧地利維也納大學(xué)綜合癌癥中心Michael Gnant等報告的ABCSG-18研究結(jié)果顯示，對于應(yīng)用芳香化酶抑制劑(AI)的絕經(jīng)后激素受體陽性的早期乳腺癌患者來說，每年兩次60 mg地諾單抗輔助治療在保護骨骼方面大有益處，這將成為一種新的治療模式。(Lancet.2015年6月1日在線版)

研究者指出，這一發(fā)現(xiàn)將成為一種全新的治療標準。人們目前低估了絕經(jīng)后乳腺癌患者應(yīng)用AI可能發(fā)生的骨折風(fēng)險，接受3年和6年AI輔助治療女性的骨折發(fā)生率分別為10%和19%，這與骨骼健康密切相關(guān)。

美國安進公司資助的ABCSG-18試驗考察了骨質(zhì)疏松常規(guī)劑量用法下地諾單抗(每6月60 mg皮下注射)對于骨骼保護方面的有效性和安全性，研究對象是接受AI輔助內(nèi)分泌治療的激素敏感、絕經(jīng)后的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者。共1711例女性患者接受地諾單抗治療，1709例被納入安慰劑組。

與安慰劑相比，地諾單抗顯著延遲了第一次臨床骨折的發(fā)生時間(HR=0.50，P<0.0001)，同時也減少了骨折的總發(fā)生數(shù)量(地諾單抗92例，安慰劑176例)。地諾單抗相較于安慰劑的骨折總減少量在所有亞組中都類似，包括骨密度(BMD)T評分為-1分或高于基礎(chǔ)值的，以及BMD T評分低于-1分或達到基礎(chǔ)值的亞組。

而最重要的是，地諾單抗在這一人群中無額外毒性作用。在所有接受至少一種劑量治療患者的安全性分析中，不良事件的發(fā)生率在地諾單抗組(80%)和安慰劑組(79%)并無差異。

嚴重不良事件的發(fā)生數(shù)量在兩組中也無差異(均為30%)。主要不良事件包括關(guān)節(jié)痛以及其他AI相關(guān)癥狀。盡管國際專家小組強烈裁定有下頜骨壞死的潛在風(fēng)險，但尚無下頜骨壞死的病例報道。

Gnant醫(yī)生表示：“這是關(guān)于地諾單抗輔助治療的首次報告，主要發(fā)現(xiàn)包括：地諾單抗輔助治療減少了一半臨床骨折(HR=0.5，P<0.0001)，BMD得到改善，且椎骨骨折減少。這種治療是安全的，在3425例安慰劑對照的雙盲試驗中未顯示附加毒性作用。每年兩次60 mg的地諾單抗輔助治療應(yīng)該被考慮用于接受AI輔助內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)后乳腺癌女性。”

英國謝菲爾德癌癥研究中心的Robert Coleman博士和德國法蘭克福Nordwest醫(yī)院的Peyman Hadji博士這樣評論表示，地諾單抗顯然是一種防治骨折的有效干預(yù)措施，并為絕經(jīng)后早期乳腺癌患者提供了一種新的骨保護選擇。然而，還存在著很多尚未解答的問題。人們不知道地諾單抗是否可以阻止疾病復(fù)發(fā)或影響乳腺癌的生存率。此項研究中關(guān)于評估疾病復(fù)發(fā)這一重要研究終點的數(shù)據(jù)太少。即使進行長期隨訪，這一試驗依然不太可能明確回答這個問題。人們需要等待地諾單抗輔助治療的另一個安慰劑對照的試驗D-CARE(NCT01077154)的結(jié)果，這一試驗是在具有更高復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌人群中展開的。

他們還表示：“近期發(fā)布的與使用雙膦酸鹽相關(guān)的生存率獲益為早期乳腺癌治療提供了一種重要的選擇，這種方法應(yīng)優(yōu)先于骨靶向治療的選擇，從而限制地諾單抗在臨床常規(guī)應(yīng)用中的地位?！?/p>

(編譯 全晨蓮 左思 審校 吳炅 黃焰)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評：

芳香化酶抑制劑(AI)是絕經(jīng)后激素敏感乳腺癌患者輔助內(nèi)分泌治療的首選，但其不良事件較多，而其中又以骨丟失事件最引人關(guān)注，因其導(dǎo)致的骨折事件對患者的身心健康和疾病預(yù)后都會帶來難以估量的影響。有效管理不良事件，不僅有助于改善患者的生活質(zhì)量，更能提高患者的治療依從性。地諾單抗(Denosumab)是靶向核因子κB受體活化因子(RANK)配體的完全人源化單克隆抗體。2011年中國版乳癌臨床實踐指南已將地諾單抗列入乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者預(yù)防骨相關(guān)事件的建議使用藥物中。

而目前的ABCSG-18研究則在地諾單抗預(yù)防絕經(jīng)后女性AI骨折方面給出了更多證據(jù)：每年兩次60 mg的地諾單抗輔助治療對接受AI治療的激素受體陽性、絕經(jīng)后的早期乳腺癌女性有顯著裨益，不僅顯著延遲了第一次臨床骨折的發(fā)生時間，也減少了一半的骨折的總發(fā)生數(shù)量，同時沒有附加毒性作用。這一3425例的安慰劑對照的雙盲試驗的結(jié)果進一步強調(diào)了地諾單抗的價值所在，然而最受關(guān)注的乳腺癌復(fù)發(fā)率和生存率卻由于相關(guān)數(shù)據(jù)不足而無法在這一試驗中被分析，而與之對比的是，雙膦酸鹽相關(guān)的生存率獲益已得到了證實。對于地諾單抗的生存率和復(fù)發(fā)率獲益問題，我們對其他相關(guān)臨床試驗的結(jié)果拭目以待。

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院 黃焰教授述評：

該項研究顯示，地諾單抗在減少應(yīng)用芳香化酶抑制劑所導(dǎo)致的骨相關(guān)事件上有效，為預(yù)防這些患者的骨折提供了一個選擇。尚不清楚地諾單抗與雙膦酸鹽在療效、安全性和費用等方面的比較。從臨床醫(yī)生的角度來看，這些因素都是需要考慮的。