在哥本哈根舉辦的多國(guó)癌癥支持治療(MASCC)年會(huì)上，一項(xiàng)與安慰劑對(duì)照的Ⅱ期臨床研究(PLIANT)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，5μmol/kg Calmangafodipir(PledOx，PledPharma)可降低轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者接受含奧沙利鉑(Eloxatin,賽諾菲安萬(wàn)特公司)方案化療后神經(jīng)病變的發(fā)生率、發(fā)作次數(shù)以及持續(xù)時(shí)間，且不影響化療療效。(2015年MASCC年會(huì)，摘要號(hào)27-01-O)

得州大學(xué)醫(yī)療中心的副教授兼醫(yī)學(xué)博士Devalingam Mahalingam指出，到目前為止，這是首個(gè)降低化療所致周?chē)窠?jīng)病變(CIPN)同時(shí)不影響化療療效的對(duì)照性研究。奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶/亞葉酸的FOLFOX方案是結(jié)直腸癌輔助治療和姑息化療中的重要治療藥物，但奧沙利鉑常常會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病變(表現(xiàn)為遇冷激發(fā)，難以完成精細(xì)動(dòng)作，疼痛)，且該種CINP是奧沙利鉑為基礎(chǔ)的化療中最典型的劑量限制性毒性表現(xiàn)。

目前，有許多用于預(yù)防CIPN的策略，但一方面療效未經(jīng)證實(shí)，另一方面是否會(huì)影響化療療效也存在擔(dān)憂。Calmangafodipir是在錳福地吡(Teslascan，通用電氣醫(yī)療集團(tuán))基礎(chǔ)上經(jīng)改進(jìn)而成，可減少冷刺激引起的異常疼痛和感覺(jué)異常。錳福地吡是臨床常用的MRI檢查造影劑，反復(fù)使用后錳會(huì)在大腦中蓄積而令人擔(dān)憂。而Calmangafodipir使用后釋放出較少的錳，反復(fù)使用也十分安全。前期研究顯示，Calmangafodipir可保護(hù)正常細(xì)胞、殺傷癌細(xì)胞，同時(shí)具有增強(qiáng)化療療效的潛能。

Ⅰ期研究結(jié)果顯示，Calmangafodipir的3種劑量(2 μmol/kg,5 μmol/kg和10μmol/kg)中，5μmol/kg的劑量適合用于后期進(jìn)一步研究。在隨后的Ⅱ期研究中，共納入歐洲和美國(guó)32個(gè)研究中心的173例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，患者接受8個(gè)周期FOLFOX6方案化療(主要由奧沙利鉑、亞葉酸和氟尿嘧啶組成，氟尿嘧啶采用靜脈推注和持續(xù)靜脈輸注)。通過(guò)Calmangafodipir進(jìn)行預(yù)處理后觀察治療組和安慰劑組化療不良反應(yīng)的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，監(jiān)測(cè)化療療效。采用以下三種方式評(píng)價(jià)神經(jīng)病變發(fā)生率：奧沙利鉑賽諾菲特定量表，冷刺激異常疼痛測(cè)試以及Leonard問(wèn)卷調(diào)查。主要觀察終點(diǎn)是神經(jīng)病變的發(fā)生率,在化療最初16周中每2周評(píng)價(jià)一次。

結(jié)果顯示，84%的患者接受了FOLFOX一線化療，其中13%的患者采用聯(lián)合貝伐珠單抗的治療方案。共有126例(73%)患者完成了計(jì)劃8個(gè)周期的治療。與安慰劑組相比，5 μmol/kg 的Calmangafodipir組的2級(jí)或更嚴(yán)重神經(jīng)病變減少43%(OR=0.574，P=0.146)，但兩者統(tǒng)計(jì)學(xué)無(wú)差異。如果排除聯(lián)合貝伐珠單抗的患者后，5 μmol/kg劑量組與安慰劑組的患者出現(xiàn)2級(jí)以上CIPN的發(fā)生率不同，接近統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.063)，使用5和10 μmol/kg的全部患者與較安慰劑組相比，CIPN的發(fā)生率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.025)。安慰劑組和低劑量(2 μmol/kg)Calmangafodipir組較5和10 μmol/kg劑量組而言，2級(jí)或更嚴(yán)重神經(jīng)病變出現(xiàn)時(shí)間早，癥狀持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。研究還發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)CIPN癥狀后用Calmangafodipir預(yù)處理可使癥狀迅速消失，且不會(huì)影響化療效果，未出現(xiàn)任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。

明尼蘇達(dá)州羅切斯特市梅奧診所乳腺癌研究中心教授Loprinzi博士認(rèn)為，Calmangafodipir的研究結(jié)果很有前景，但仍需進(jìn)一步的研究去證實(shí)該藥在預(yù)防CIPN中的真正作用，下一個(gè)Ⅲ期臨床研究可能在輔助治療患者中進(jìn)行，而不是在發(fā)生了轉(zhuǎn)移性病變的患者中進(jìn)行。

(編譯 邱婷婷 審校 項(xiàng)曉軍 熊建萍)

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院 熊建萍教授述評(píng)：

含奧沙利鉑方案在消化系統(tǒng)腫瘤中應(yīng)用獲得較明確效果，其神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)成為困擾患者的劑量限制性反應(yīng)。盡管之前有報(bào)道顯示可能有預(yù)防作用的臨床研究結(jié)果，但都因恐怕影響療效而沒(méi)有被普遍認(rèn)可。期待本研究中的Calmangafodipir能夠在Ⅲ期臨床研究獲證，給臨床提供一個(gè)有效對(duì)抗神經(jīng)毒性而不影響療效的選擇。