美國東部腫瘤合作組(ECOG)開展的E1199試驗證實，紫杉類藥物是治療乳腺癌的重要藥物。該試驗既往的研究結果確立了兩種紫杉類藥物的重要應用方案，即AC方案序貫使用紫杉類藥物時，紫杉醇應采用周療(P1)，而多西他賽應采用3周療法(D3)。盡管該結論依據(jù)E1199試驗的次要分析結果得出，但是該結果非常好，NCCN指南據(jù)此將P1作為輔助化療的優(yōu)選方案。然而，新近發(fā)表的E1199試驗長期數(shù)據(jù)引起一些重要的爭議。(J Clin Oncol. 2015年6月15日在線版)

AC方案是序貫P1好還是序貫D3好?

現(xiàn)在，研究者推薦P1方案可能在治療三陰性乳腺癌方面發(fā)揮特殊作用。經(jīng)過12年的隨訪，證據(jù)仍繼續(xù)表明對許多可手術的乳腺癌患者，4周期AC序貫紫杉醇(P1)化療比序貫多西他賽(D3)療效更好。來自紐約州阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學院的Joseph博士在文中寫道，探索性分析顯示P1方案在治療三陰性乳腺癌方面有“實質性獲益”。

但是，來自馬德里康普頓斯大學的Miguel Martin和Sara López-Tarruella博士在同期配發(fā)的述評中對此持反對意見。述評專家認為僅僅根據(jù)E1199試驗數(shù)據(jù)，尚不能得出確切的結論支持在某一特定亞組人群(如三陰性乳腺癌患者)中一種紫衫類方案優(yōu)于另外一種。在當前個體化治療時代，鑒別出能從特別方案獲益的亞組患者是一個重要目標，但從一個回顧性的亞組分析中得出有關三陰性乳腺癌的新證據(jù)并不可靠?？傊?，述評專家認為研究者所得出的結論超出了試驗的能力范圍，他們也強調有關含紫杉類輔助化療方案的最佳選擇還有許多沒有解決的問題。

那么研究者和述評專家對哪些問題達成一致意見呢?最重要的是，他們一致認為紫杉類藥物仍是長期持續(xù)有效的。

E1199試驗入選了4954例Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者，給予4周期AC治療后采用2×2析因設計隨機分組，分別給予紫杉醇周療或多西他賽3周療法4。主要研究終點為由風險比(HR)顯示的無病生存(DFS)率。

經(jīng)過中位12.1年的隨訪，目前分析發(fā)現(xiàn)，與當時標準的紫杉醇3周治療組比較，DFS顯著改善及OS臨界改善只發(fā)生在P1組(HR=0.84，P=0.011;HR=0.87，P=0.09)和D3組(HR=0.79，P=0.001;HR=0.86，P=0.054)。對乳腺癌亞組進行的探索性分析發(fā)現(xiàn)，對于三陰性乳腺癌，只有P1組在DFS和OS方面均有獲益(HR=0.69，P=0.010;HR=0.69，P=0.019)，而D3組并沒有獲益。

研究者在文中提出，與原來的大約5年的隨訪結果相比，至少長達10年的隨訪結果顯示P1組總體上持續(xù)獲益，但遠期獲益減少。來自匹茲堡大學癌癥研究所的Nancy E. Davidson博士表示，早期女性乳腺癌患者在總體上已經(jīng)取得非常好的療效，E1199試驗的長期隨訪結果對此也予以證實，同時未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題及不良事件。就其個人而言，該試驗的長期隨訪結果僅僅是確認了每周紫杉醇方案、或者潛在的多西他賽3周方案。

在2008年發(fā)表的最初結果中，研究者報告了預選設定的次要研究結果，4周期每3周一次的AC后，與序貫4周期紫杉醇(175 mg/m2)3周方案比較，序貫連續(xù)12周紫杉醇(80 mg/m2)周療能顯著提高DFS(HR=0.79，P=0.006)和OS(HR=0.76，P=0.01)。

總體來說，E1199新的結果表明，隨著時間的推移，P1方案的療效僅有較少的降低。

P1療效降低的原因何在?

述評專家質疑E1199長期隨訪結果中的療效降低是真實的或者只是假象。

E1199及其他試驗中觀察到的紫杉醇周療隨著時間推移療效降低數(shù)據(jù)應謹慎解讀和接受，在該試驗中多西他賽3周方案并未觀察到類似的療效降低。另外3項紫杉類輔助治療試驗(US Oncology 9735、GEICAM 9906、BCIRG 001)的長期隨訪(7～10年)結果顯示，與早期分析結果相比，紫杉類的獲益并未降低。因此，含紫杉類輔助治療方案在所有乳腺癌患者中的療效是否會隨時間推移而降低，目前仍不清楚。

述評專家認為，紫杉醇周療方案隨著時間推移而出現(xiàn)療效的降低，可能歸因于臨床對乳腺癌理解的轉變：乳腺癌是多種不同的疾病，而不是一種可以通過單一標準方案進行治療的疾病。如果這是真實的，紫杉醇周療和多西他賽可能具有腫瘤亞型特異性。醫(yī)生通常認為“兩種紫杉類藥物具有相似的作用機制”的觀點針對乳腺癌亞型目標人群而言可能是不正確的。

(編譯 王春建 審校 王永勝)