美國(guó)東部腫瘤合作組(ECOG)開展的E1199試驗(yàn)證實(shí)，紫杉類藥物是治療乳腺癌的重要藥物。該試驗(yàn)既往的研究結(jié)果確立了兩種紫杉類藥物的重要應(yīng)用方案，即AC方案序貫使用紫杉類藥物時(shí)，紫杉醇應(yīng)采用周療(P1)，而多西他賽應(yīng)采用3周療法(D3)。盡管該結(jié)論依據(jù)E1199試驗(yàn)的次要分析結(jié)果得出，但是該結(jié)果非常好，NCCN指南據(jù)此將P1作為輔助化療的優(yōu)選方案。然而，新近發(fā)表的E1199試驗(yàn)長(zhǎng)期數(shù)據(jù)引起一些重要的爭(zhēng)議。(J Clin Oncol. 2015年6月15日在線版)

AC方案是序貫P1好還是序貫D3好?

現(xiàn)在，研究者推薦P1方案可能在治療三陰性乳腺癌方面發(fā)揮特殊作用。經(jīng)過(guò)12年的隨訪，證據(jù)仍繼續(xù)表明對(duì)許多可手術(shù)的乳腺癌患者，4周期AC序貫紫杉醇(P1)化療比序貫多西他賽(D3)療效更好。來(lái)自紐約州阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的Joseph博士在文中寫道，探索性分析顯示P1方案在治療三陰性乳腺癌方面有“實(shí)質(zhì)性獲益”。

但是，來(lái)自馬德里康普頓斯大學(xué)的Miguel Martin和Sara López-Tarruella博士在同期配發(fā)的述評(píng)中對(duì)此持反對(duì)意見。述評(píng)專家認(rèn)為僅僅根據(jù)E1199試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能得出確切的結(jié)論支持在某一特定亞組人群(如三陰性乳腺癌患者)中一種紫衫類方案優(yōu)于另外一種。在當(dāng)前個(gè)體化治療時(shí)代，鑒別出能從特別方案獲益的亞組患者是一個(gè)重要目標(biāo)，但從一個(gè)回顧性的亞組分析中得出有關(guān)三陰性乳腺癌的新證據(jù)并不可靠。總之，述評(píng)專家認(rèn)為研究者所得出的結(jié)論超出了試驗(yàn)的能力范圍，他們也強(qiáng)調(diào)有關(guān)含紫杉類輔助化療方案的最佳選擇還有許多沒有解決的問(wèn)題。

那么研究者和述評(píng)專家對(duì)哪些問(wèn)題達(dá)成一致意見呢?最重要的是，他們一致認(rèn)為紫杉類藥物仍是長(zhǎng)期持續(xù)有效的。

E1199試驗(yàn)入選了4954例Ⅱ～Ⅲ期女性乳腺癌患者，給予4周期AC治療后采用2×2析因設(shè)計(jì)隨機(jī)分組，分別給予紫杉醇周療或多西他賽3周療法4。主要研究終點(diǎn)為由風(fēng)險(xiǎn)比(HR)顯示的無(wú)病生存(DFS)率。

經(jīng)過(guò)中位12.1年的隨訪，目前分析發(fā)現(xiàn)，與當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)的紫杉醇3周治療組比較，DFS顯著改善及OS臨界改善只發(fā)生在P1組(HR=0.84，P=0.011;HR=0.87，P=0.09)和D3組(HR=0.79，P=0.001;HR=0.86，P=0.054)。對(duì)乳腺癌亞組進(jìn)行的探索性分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于三陰性乳腺癌，只有P1組在DFS和OS方面均有獲益(HR=0.69，P=0.010;HR=0.69，P=0.019)，而D3組并沒有獲益。

研究者在文中提出，與原來(lái)的大約5年的隨訪結(jié)果相比，至少長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪結(jié)果顯示P1組總體上持續(xù)獲益，但遠(yuǎn)期獲益減少。來(lái)自匹茲堡大學(xué)癌癥研究所的Nancy E. Davidson博士表示，早期女性乳腺癌患者在總體上已經(jīng)取得非常好的療效，E1199試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果對(duì)此也予以證實(shí)，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題及不良事件。就其個(gè)人而言，該試驗(yàn)的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果僅僅是確認(rèn)了每周紫杉醇方案、或者潛在的多西他賽3周方案。

在2008年發(fā)表的最初結(jié)果中，研究者報(bào)告了預(yù)選設(shè)定的次要研究結(jié)果，4周期每3周一次的AC后，與序貫4周期紫杉醇(175 mg/m2)3周方案比較，序貫連續(xù)12周紫杉醇(80 mg/m2)周療能顯著提高DFS(HR=0.79，P=0.006)和OS(HR=0.76，P=0.01)。

總體來(lái)說(shuō)，E1199新的結(jié)果表明，隨著時(shí)間的推移，P1方案的療效僅有較少的降低。

P1療效降低的原因何在?

述評(píng)專家質(zhì)疑E1199長(zhǎng)期隨訪結(jié)果中的療效降低是真實(shí)的或者只是假象。

E1199及其他試驗(yàn)中觀察到的紫杉醇周療隨著時(shí)間推移療效降低數(shù)據(jù)應(yīng)謹(jǐn)慎解讀和接受，在該試驗(yàn)中多西他賽3周方案并未觀察到類似的療效降低。另外3項(xiàng)紫杉類輔助治療試驗(yàn)(US Oncology 9735、GEICAM 9906、BCIRG 001)的長(zhǎng)期隨訪(7～10年)結(jié)果顯示，與早期分析結(jié)果相比，紫杉類的獲益并未降低。因此，含紫杉類輔助治療方案在所有乳腺癌患者中的療效是否會(huì)隨時(shí)間推移而降低，目前仍不清楚。

述評(píng)專家認(rèn)為，紫杉醇周療方案隨著時(shí)間推移而出現(xiàn)療效的降低，可能歸因于臨床對(duì)乳腺癌理解的轉(zhuǎn)變：乳腺癌是多種不同的疾病，而不是一種可以通過(guò)單一標(biāo)準(zhǔn)方案進(jìn)行治療的疾病。如果這是真實(shí)的，紫杉醇周療和多西他賽可能具有腫瘤亞型特異性。醫(yī)生通常認(rèn)為“兩種紫杉類藥物具有相似的作用機(jī)制”的觀點(diǎn)針對(duì)乳腺癌亞型目標(biāo)人群而言可能是不正確的。

(編譯 王春建 審校 王永勝)