Palbociclib(Ibrance,輝瑞制藥)作為第一個獲批用于乳腺癌的CDK4/6抑制劑，因其改善了內(nèi)分泌耐藥乳腺癌患者的預(yù)后而受到專家好評。(N Engl J Med. 2015, 373: 209-219; 273-274.)

在Ⅲ期試驗PALOMA-3中，該藥聯(lián)合氟維司群(Faslodex，阿斯利康)顯著改善了患者的無進(jìn)展生存期(PFS)。Palbociclib聯(lián)合氟維司群使ER陽性/HER2陰性內(nèi)分泌耐藥的乳腺癌患者的中位PFS提高到9.2個月，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為3.8個月(P<0.001)?？偵鏀?shù)據(jù)尚不成熟。

仍有問題亟待解決

來自北卡羅來納州立大學(xué)的Lisa A.Carey和Charles M.Perou博士指出，盡管這些結(jié)果令人鼓舞，但仍需謹(jǐn)慎解讀。由于生物學(xué)的異質(zhì)性，大多數(shù)ER陽性乳腺癌患者都能在最低限度的治療下長時間存活，而Palbociclib的應(yīng)用增加了大量費(fèi)用和毒性作用。理想地講，人們應(yīng)該爭取鑒別出單用內(nèi)分泌治療預(yù)后良好的患者，并預(yù)測Palbociclib獲益的生物標(biāo)志物。

但由于缺乏選擇Palbociclib的生物標(biāo)志物，還不足以縮小到能夠獲得最大獲益的人群?；颊邞?yīng)用這種藥物后，高昂的花費(fèi)和毒性作用并不總能轉(zhuǎn)化為顯著獲益，這是我們所有人遇到的問題。同時，考慮到PFS的優(yōu)勢及藥物的獲批，如果能夠耐受，來曲唑聯(lián)合Palbociclib一線治療應(yīng)是一種合理的選擇。將來，醫(yī)生必須區(qū)分出不用Palbociclib就能取得良好預(yù)后的患者和真正能從Palbociclib獲益的患者，而現(xiàn)在這些問題都不能解答。

研究細(xì)節(jié)

2015年6月初，PALOMA-3試驗的結(jié)果已經(jīng)在2015年的ASCO年會上和新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志網(wǎng)絡(luò)版同時發(fā)布。這項Ⅲ期臨床試驗中，Palbociclib提高了PFS，這是對前期Ⅱ期臨床試驗PALOMA-1/TRIO-18結(jié)果的呼應(yīng)，后者為Palbociclib提前2個月獲批上市的基礎(chǔ)研究。

在PALOMA-3試驗中，來自倫敦皇家馬斯登醫(yī)院和癌癥研究中心的Nicholas C.Turner博士等入組了521例ER陽性、HER2陰性的內(nèi)分泌治療后復(fù)發(fā)或內(nèi)分泌治療期間進(jìn)展的乳腺癌患者?；颊甙?︰1的比例隨機(jī)接受Palbociclib聯(lián)合氟維司群或安慰劑聯(lián)合氟維司群治療組，主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括總生存期、客觀緩解率、臨床獲益率和安全性等。

中期分析截至2014年12月5日，共195例患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡事件(其中Palbociclib聯(lián)合氟維司群組102例，安慰劑聯(lián)合氟維司群組93例)。Palbociclib聯(lián)合氟維司群組中238例(68.6%)患者繼續(xù)接受治療，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組75例(43.1%)繼續(xù)接受治療。

中期分析時試驗達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，Palbociclib組的PFS有優(yōu)勢，為9.2個月(95%CI 7.5個月～無法評估) vs 3.8個月(95%CI 3.5～5.5個月)，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險比為0.42?？陀^緩解率方面：Palbociclib聯(lián)合氟維司群組為10.4%，而安慰劑聯(lián)合氟維司群組為6.3%(P=0.16)。臨床獲益率(緩解或穩(wěn)定)在Palbociclib聯(lián)合氟維司群組為34.0%，安慰劑聯(lián)合氟維司群組為19.0%(P<0.001)。研究者指出，中期分析時，總生存的數(shù)據(jù)仍不成熟，28例患者死亡：其中Palbociclib聯(lián)合氟維司群組19例(5.5%)，安慰劑聯(lián)合氟維司群組9例(5.2%)。

Palbociclib最常見的3～4級不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少(62.0% vs 0.6%)，白細(xì)胞減少(25.2% vs 0.6%)，貧血(2.6% vs 1.7%)，血小板減少(2.3% vs 0)和乏力(2.0% vs 1.2%)。另外，中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱在兩組中發(fā)生率相同，均為0.6%。因不良反應(yīng)中斷治療的患者：Palbociclib組為2.6%，安慰劑組為1.7%。

在ASCO年會上，該藥物作為醫(yī)療方案的補(bǔ)充受到了專家的歡迎。哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Erica Mayer博士指出，這種創(chuàng)新、有效且耐受性較好的生物治療進(jìn)入到治療領(lǐng)域是令人興奮的，PALOMA-3試驗證實了Palbociclib在此前治療過的激素受體陽性乳腺癌中的有效性，提示CDK4/6抑制劑具有克服內(nèi)分泌治療耐藥問題的作用。愛爾蘭科克郡Bon Secours 醫(yī)院的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生Conleth Murphy回應(yīng)道，這項研究非常重要，它是首項證明這些藥物在任何方案中都有效性的Ⅲ期臨床研究，它提出了首項支持這組新療法聯(lián)合內(nèi)分泌治療用于激素敏感型進(jìn)展期乳腺癌女性的Ⅲ期數(shù)據(jù)。

(編譯 李慧慧 張?zhí)煲?審校 王永勝)