澳大利亞悉尼大學(xué)皮膚病學(xué)教授、悉尼維斯特米德醫(yī)院皮膚科主任Pablo Fernandez-Pe?as等的一項(xiàng)報(bào)告詳盡描述了BRAF和MEK抑制劑治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時(shí)所致的皮膚毒性作用。黑色素瘤的靶向治療藥物所致皮膚反應(yīng)往往被歸于“皮疹”，然而，區(qū)分特定的皮膚毒性作用能夠優(yōu)化治療方案。(JAMA Dermatol. 2015年7月22日在線版)

研究者認(rèn)為人們對(duì)皮膚毒性的認(rèn)識(shí)與理解還不夠。Fernandez-Pe?as表示：“大多數(shù)臨床試驗(yàn)均沒有皮膚病專家的參與，因此藥物所致皮膚改變均被歸為‘皮疹’。除非由皮膚病學(xué)專家做出明確的皮膚病學(xué)診斷，否則，我們將無法管理隱藏于皮疹中的不同情況，因此會(huì)導(dǎo)致治療不足。”

大多數(shù)情況下，腫瘤醫(yī)生采用防曬霜、氫化可的松和潤(rùn)膚霜來治療所謂的“皮疹”。因?yàn)橐陨纤幬镏委熓嵌鄶?shù)臨床研究方案中對(duì)皮疹的標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，細(xì)分這些皮膚毒性反應(yīng)將能使醫(yī)生更好地理解隱藏于表象下的發(fā)生機(jī)制。

一個(gè)典型的例子是：從基本臨床表現(xiàn)區(qū)分史蒂文斯-約翰遜綜合征中毒性表皮壞死松解癥與多形性紅斑。Fernandez-Pe?as博士認(rèn)為：“在皮膚病學(xué)領(lǐng)域，我們能夠通過截然不同的方法區(qū)分多種不同情況，同時(shí)往往非常有效地治療它們。如果皮膚毒性能夠得到有效控制，腫瘤醫(yī)生將不需要在治療過程中降低劑量或中斷治療，這將影響患者的生存。”

在研究中，研究者評(píng)價(jià)了2009年9月至2013年11月間無法切除的ⅢC期和Ⅳ期黑色素瘤患者的皮膚毒性作用。他們比較了單獨(dú)應(yīng)用BRAF抑制劑——威羅菲尼(Zelboraf)或達(dá)拉菲尼(Tafinlar)，以及聯(lián)合應(yīng)用達(dá)拉菲尼聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼(Mekinist)的皮膚毒性作用。

在185例患者中，119例接受達(dá)拉菲尼單藥治療，36例接受威羅菲尼單藥治療，30例接受達(dá)拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合治療。

BRAF抑制劑單藥治療的

皮膚毒性

在BRAF抑制劑單藥治療過程中，疣狀角化皮損最早可以出現(xiàn)在治療開始后第7天，并且在治療期間持續(xù)存在。短暫性棘刺松解皮膚病患者多表現(xiàn)為軀干部伴有不同程度瘙癢和散在的炎變過度角化丘疹。皮膚鱗狀細(xì)胞癌(SCC)是與BRAF抑制劑單藥治療密切相關(guān)的皮膚毒性反應(yīng)。

聯(lián)合治療的皮膚毒性

聯(lián)合治療的不良反應(yīng)與達(dá)拉菲尼單藥治療不同，患者治療相關(guān)事件的發(fā)生率更低。聯(lián)合治療組患者無一例發(fā)生疣狀角化、短暫性棘刺松解皮膚病或皮膚鱗狀細(xì)胞癌(P<0.001)。

毛囊炎是聯(lián)合治療組最常見的皮膚毒性反應(yīng)(聯(lián)合組對(duì)比達(dá)拉菲尼組：40.0% vs 6.7%，P<0.001)。掌跖角化過度和痤瘡樣皮損在聯(lián)合治療組與達(dá)拉菲尼單藥治療組的發(fā)生率相同(16.7% vs 16.7%)。聯(lián)合治療組中有1例患者(3.3%)因陽光暴露少而發(fā)生面部和軀體紅斑。3例患者(10.0%)發(fā)生局部或全身性斑丘疹性紅皮病或藥物反應(yīng)，伴隨應(yīng)用青霉素、甲氨蝶呤和抗驚厥藥。

此外，聯(lián)合治療組中，有7例患者既往應(yīng)用過達(dá)拉菲尼，1例患者既往應(yīng)用過威羅菲尼治療。轉(zhuǎn)換至聯(lián)合治療后，2例患者的皮膚毒性反應(yīng)包括皮膚鱗狀細(xì)胞癌、疣狀角化、短暫性棘刺松解皮膚病和掌跖角化過度發(fā)生頻率減少，其余6例患者則完全消退。

對(duì)于聯(lián)合治療組較BRAF抑制劑單藥治療組的皮膚毒性更低的原因，F(xiàn)ernandez-Pe?as博士推測(cè)：“眾所周知，MEK抑制劑阻斷RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路中的RAF，針對(duì)BRAF突變的抑制劑可以激活野生型BRAF。角蛋白細(xì)胞通常并無BRAF突變，服用BRAF抑制劑使信號(hào)通路被激活，產(chǎn)生過度增生，如疣狀角化、鱗狀細(xì)胞癌、掌跖角化病和短暫性棘刺松解皮膚病。信號(hào)通路被MEK抑制劑阻斷后，這些異常的過度增生也隨之被阻斷。這組研究顯示，MEK抑制劑單藥治療后出現(xiàn)發(fā)生頻率較高的痤瘡樣皮損和毛囊炎，這種不良反應(yīng)也見于聯(lián)合治療組，不過聯(lián)合組的發(fā)生頻率減少，嚴(yán)重程度減輕。針對(duì)此情況，我們尚無一種合理的解釋。”

仍需密切監(jiān)測(cè)

Fernandez-Pe?as博士認(rèn)為，由于BRAF和MEK抑制劑聯(lián)合治療較BRAF抑制劑單藥治療已經(jīng)顯示出生存獲益，故單藥治療并不像既往應(yīng)用的那么頻繁。然而，因?yàn)橛邪l(fā)生皮膚鱗狀細(xì)胞癌風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于BRAF抑制劑單藥治療的患者仍需要密切監(jiān)測(cè)。這些患者可以發(fā)生許多其他類型的皮膚毒性，因此可能需要皮膚病學(xué)專家的管理。

他建議，對(duì)于服用威羅菲尼的患者，無論是在戶內(nèi)還是戶外，必須涂抹防曬霜。此外，聯(lián)合治療的患者需要注意常見的毛囊炎和痤瘡樣皮損，處理辦法與服用EGFR抑制劑者相似。10%～20%的患者可見輕度濕疹和斑丘疹，通過應(yīng)用護(hù)膚品和外用皮質(zhì)類固醇均可以很好地控制。另外，對(duì)于掌跖角化病患者，需要穿合適的鞋，避免摩擦。應(yīng)頻繁使用含10%以上尿素的護(hù)膚品。

(編譯 蘭世杰 審校 吳荻)