利茲大學(xué)和得克薩斯大學(xué)M.D.安德森癌癥中心的研究者Timsah等在一項(xiàng)關(guān)于卵巢癌的研究中報告，Plcγ1與Grb2這兩種蛋白可競爭性地與細(xì)胞壁結(jié)合受體FGFR2相結(jié)合。當(dāng)Plcγ1占優(yōu)勢時，可觸發(fā)Akt信號通路，并導(dǎo)致不可控的細(xì)胞增殖。Grb2蛋白的丟失可導(dǎo)致原發(fā)腫瘤附近生長出多發(fā)瘤，提示蛋白質(zhì)表達(dá)失衡在腫瘤轉(zhuǎn)移過程充當(dāng)著一定的作用。相對于Plcγ1和FGFR2，Grb2表達(dá)水平較高的患者預(yù)后顯著優(yōu)于Plcγ1表達(dá)水平較高的患者。(Oncogene. 2015年7月27日在線版)

目前，基因變異被認(rèn)為是大多數(shù)癌癥的主要原因。然而，Timsah等的研究表明，即使僅僅只有蛋白質(zhì)表達(dá)失衡也可導(dǎo)癌癥。此研究還表明，蛋白質(zhì)表達(dá)失衡是強(qiáng)有力的預(yù)測工具，可用于預(yù)測患者對化療的反應(yīng)性以及癌癥是否有轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。這一發(fā)現(xiàn)也為探究新的治療方式打下了基礎(chǔ)——即衡量并預(yù)防蛋白失衡的風(fēng)險。

通訊作者Ladbury教授認(rèn)為，人類基因組測序已然成為人類的一項(xiàng)巨大投資。雖然人類總認(rèn)為：如果人們知道了所有相關(guān)的遺傳信息就可以預(yù)測罹患癌癥的風(fēng)險，并最終可以基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)這一途徑開發(fā)新的治療方式，但此研究表明，僅僅進(jìn)行基因篩查是不夠的。

Akt信號通路

該研究團(tuán)隊(duì)專注于“Akt信號通路”的研究，此通路可驅(qū)動癌癥形成及轉(zhuǎn)移。

正常情況下，細(xì)胞通過細(xì)胞壁結(jié)合受體(此研究中專指FGFR2)接收外界信號。接收此信號刺激后，在細(xì)胞內(nèi)受體被“開啟”，從而募集信號蛋白并激活A(yù)kt信號通路，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞的增殖。在某些癌細(xì)胞中，此通路永遠(yuǎn)處于“開啟”狀態(tài)。一種傳統(tǒng)的癌癥診斷方式即是尋找此類經(jīng)遺傳修飾過的受體(或者是其所募集的蛋白)，該受體負(fù)責(zé)保持細(xì)胞蛋白通路處于開啟狀態(tài)。

受體結(jié)合及癌細(xì)胞的增殖

此研究在沒有外部刺激的情況下觀察癌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在沒有遺傳修飾的情況下Akt信號通路也可被激活。Plcy1及Grb2兩種蛋白與FGFR2受體競爭性結(jié)合，兩種蛋白的相對濃度決定了哪種蛋白在競爭中獲勝。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)Plcy1占優(yōu)勢時，就會觸發(fā)Akt信號通路。通過這種方式，兩種蛋白質(zhì)的不平衡可導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖及腫瘤的形成。

Timsah教授表示，不同蛋白質(zhì)與受體結(jié)合的競爭作用會引發(fā)癌癥，這一研究結(jié)果出乎大家所料。該研究還發(fā)現(xiàn)：當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Grb2蛋白被耗盡時，F(xiàn)GFR2更易于與Plcy1結(jié)合，并導(dǎo)致癌癥不受控制地進(jìn)行增殖;而當(dāng)Grb2的含量增加時，這一效應(yīng)又可被扭轉(zhuǎn)，并且FGFR2可恢復(fù)到正常的活性。研究人員認(rèn)為，在正常情況下，兩種蛋白可公平競爭。Plcy1與受體結(jié)合這一過程保證細(xì)胞管家蛋白正常執(zhí)行功能，但當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)失衡時，Plcy1會失控并導(dǎo)致腫瘤的形成。此外，研究人員還通過小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，Grb2的損耗導(dǎo)致原發(fā)腫瘤附近生長出多發(fā)瘤，這表明蛋白質(zhì)分布的不平衡性在腫瘤轉(zhuǎn)移過程發(fā)揮了作用。

蛋白質(zhì)可作為生物標(biāo)志物

最后，研究者檢測了Grb2和Plcγ1之間的失衡是否能預(yù)測卵巢癌患者的疾病進(jìn)展。研究者檢測了患者的這兩種蛋白在腫瘤組織中的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，相對于Plcγ1和FGFR2，Grb2表達(dá)水平較高的患者預(yù)后顯著優(yōu)于Plcγ1表達(dá)水平較高的患者。統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)顯示，40%的擁有有利平衡(Grb2蛋白水平高)的患者在標(biāo)本采集7年后仍能存活，而Plcγ1和FGFR2高水平的患者在這一時間段內(nèi)的生存率不到10%。

Ladbury教授認(rèn)為：“從患者的角度來說，這項(xiàng)研究為患者找到了有用的生物標(biāo)志物。此研究可為臨床醫(yī)生提供‘哪些患者可以從治療中獲益，哪些患者不獲益’等信息。從治療的角度來說，這種蛋白之間的相互作用可以是一個很好的治療靶點(diǎn)。例如，我們可試圖靶向Plcγ1，避免其在細(xì)胞中表達(dá)過剩。”

以往研究認(rèn)為基因突變是癌癥發(fā)生的根源。有研究指出某些癌癥的發(fā)生并未找到基因?qū)用娴脑颉４搜芯拷沂?，?xì)胞膜受體在不激活的情況下也能導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的信號通路開啟，非基因?qū)哟蔚漠惓Ｒ彩菍?dǎo)致許多患者患癌的重要原因。研究者目前正與利茲大學(xué)的臨床醫(yī)生合作，探討這種蛋白失衡在其他癌種是否也有作用。另外，研究者也在探尋除FGFR2之外，其他細(xì)胞膜受體是否也能在沒有激活的情況下開啟致癌信號通路。

(編譯 陳寶清 審校 盧鈾)