一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)首爾的隨機(jī)雙盲Ⅱ期研究(NCT01063517)顯示，Olaparib聯(lián)合紫杉醇是轉(zhuǎn)移性胃癌的有效治療方式，低表達(dá)或不表達(dá)ATM基因的患者可獲得更大的生存獲益，目前該藥物與紫杉醇的聯(lián)合應(yīng)用已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。(J Clin Oncol. 2015年8月17日在線版)

胃癌細(xì)胞系，尤其是低表達(dá)毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因(ATM)的細(xì)胞系，對(duì)聚ADP核糖聚合酶抑制劑Olaparib較為敏感。為了進(jìn)一步比較Olaparib聯(lián)合紫杉醇對(duì)比紫杉醇單藥在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性胃癌中的療效，并評(píng)估低ATM表達(dá)是否為Olaparib聯(lián)合紫杉醇治療提高生存結(jié)局的陽(yáng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)。

該研究將患者隨機(jī)分入Olaparib聯(lián)合紫杉醇組或安慰劑聯(lián)合紫杉醇組。分別口服Olaparib(每天2次，每次100mg)或安慰劑，并分別在第1、8、15天時(shí)給予紫杉醇(每天80 mg/m2劑量的靜脈注射，每28天為1個(gè)療程)，后續(xù)分別接受Olaparib單藥(每天2次，每次200mg)或安慰劑進(jìn)行維持治療。該研究對(duì)ATM的蛋白表達(dá)水平進(jìn)行前瞻性分類，并對(duì)低表達(dá)或不表達(dá)ATM的人群進(jìn)行療效探索。該研究的主要研究終點(diǎn)為無(wú)疾病生存時(shí)間(PFS)。

最終結(jié)果顯示，在124例受試者中，有123例被隨機(jī)分入Olaoarib聯(lián)合紫杉醇組(61例)和安慰劑聯(lián)合紫杉醇組(62例)。其中低表達(dá)ATM或不表達(dá)ATM的患者僅占14%。無(wú)論對(duì)于總?cè)巳?，還是對(duì)于低表達(dá)或不表達(dá)ATM人群而言，Olaoarib聯(lián)合紫杉醇組相對(duì)于安慰劑聯(lián)合紫杉醇組的PFS改善并未獲得統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中兩組患者總?cè)巳旱闹形籔FS分別為3.91個(gè)月和3.55個(gè)月(HR=0.80)，兩組ATM低表達(dá)或不表達(dá)人群的中位PFS分別為5.29個(gè)月和3.68個(gè)月(HR=0.74)。

然而，無(wú)論在總?cè)巳哼€是低表達(dá)或不表達(dá)ATM人群中，Olaoarib聯(lián)合紫杉醇組患者的總生存情況較安慰劑聯(lián)合紫杉醇組提高，其中兩組患者總?cè)巳旱闹形籓S分別為13.1個(gè)月和8.3個(gè)月(HR=0.56，80%CI 0.41～0.75)，兩組ATM低表達(dá)或不表達(dá)人群的中位OS分別為未達(dá)到和8.2個(gè)月(HR=0.35，80%CI 0.22～0.56;P=0.002)。安全性方面，Olaoarib聯(lián)合紫杉醇的耐受性良好，研究中沒有預(yù)期之外的不良事件報(bào)道。

(編譯 王韻 審校 李宇紅)

中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院 李宇紅教授述評(píng)：

Olaparib是一種口服多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，利用DNA修復(fù)途徑的缺陷，優(yōu)先殺死癌細(xì)胞。去年底，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)Olaparib用于既往經(jīng)至少三線化療治療失敗的BRCA胚系突變晚期卵巢癌患者的治療。EMA批準(zhǔn)的適應(yīng)證和FDA稍有不同，是針對(duì)BRCA基因突變，之前接受過(guò)含有鉑類藥物的化療并表現(xiàn)應(yīng)答且復(fù)發(fā)的晚期上皮性卵巢癌患者的維持治療。

從機(jī)制而言，PARP抑制劑的靶向人群應(yīng)該是具有同源重組修復(fù)缺陷(如BRCA胚系突變)患者。除了BRCA1和BRCA2外，參與同源重組修復(fù)的基因還有多個(gè)，如PALB2、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)突變基因(ATM)等，這些基因缺失的患者也有可能從Olaoarib中獲益。

本研究是一項(xiàng)Ⅱ期臨床，結(jié)果顯示胃癌一線治療失敗的患者，在紫杉醇的基礎(chǔ)上加用Olaoarib，對(duì)于全組患者或低表達(dá)或不表達(dá)ATM的胃癌患者均有明顯生存獲益，但無(wú)疾病生存時(shí)間(PFS)均無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這一結(jié)果是否是由于例數(shù)不足所致?但低表達(dá)或不表達(dá)ATM的胃癌較高表達(dá)患者使用Olaparib無(wú)論是OS或PFS似乎獲益更多。目前，同樣設(shè)計(jì)的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行中，希望可以回答Olaoarib在胃癌治療中的確切作用。