2015年ASCO年會(huì)上報(bào)告的兩項(xiàng)研究的結(jié)果顯示，PD-1和PD-L1的單克隆抗體已在初治的晚期卵巢癌患者上顯示出令人鼓舞的抗腫瘤效果。(J Clin Oncol. 2015, 33(suppl): abstr 5509, 5510.)

Avelumab的療效和安全性

在第一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)中，PD-L1抑制劑Avelumab在未經(jīng)選擇的難治性卵巢癌患者中顯示了臨床療效，不良反應(yīng)發(fā)生率較低。另外一項(xiàng)Ⅰb臨床試驗(yàn)顯示，在初治的PD-1強(qiáng)陽(yáng)性患者中，PD-1抑制劑Pembrolizumab也具療效。中位隨訪5個(gè)月，研究者采用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)的Avelumab治療組客觀緩解率為10.7%，而Pembrolizumab組在11個(gè)月的隨訪后顯示了11.5%的緩解率。兩項(xiàng)試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物的不良反應(yīng)均較輕且可控。

在一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)中，75例難治或復(fù)發(fā)卵巢癌患者接受了靜脈PD-L1抑制劑Avelumab治療(10 mg/kg q2w)，患者中位年齡為62歲。多數(shù)患者組織學(xué)為漿液性癌(70.7%)，68%的患者接受過(guò)≥3次治療，PD-L1陽(yáng)性并非患者入組標(biāo)準(zhǔn)。該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)指標(biāo)為安全性和耐受性，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率(ORR)、無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)、總生存期(OS)以及PD-L1的狀態(tài)。使用RECIST及免疫相關(guān)反應(yīng)(irRC)評(píng)估緩解情況。

結(jié)果顯示，疾病穩(wěn)定率為44%，疾病控制率(DCR)為54.7%。中位治療持續(xù)時(shí)間為12周，對(duì)治療有應(yīng)答的中位時(shí)間為9周，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為21周，持續(xù)緩解率為62.5%。

美國(guó)Fred Hutchinson癌癥研究中心以及西雅圖癌癥治療聯(lián)盟的研究主要負(fù)責(zé)人Mary "Nora" L. Disis表示：“雖然正在進(jìn)行基于免疫相關(guān)反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的評(píng)估，但在某些患者中有假性進(jìn)展?！?/p>

在14.7%的患者中腫瘤有≥30%的縮小，包括卵巢透明細(xì)胞癌患者2例。在腫瘤縮小的患者中，8例按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)被評(píng)估為部分緩解，2例按照irRC為有緩解者。

在每個(gè)治療亞組中評(píng)估緩解情況，腫瘤負(fù)荷低(≤58 mm;40例)、先前治療較少(≤1)以及鉑敏感(大于12個(gè)月的PFS)的患者具有更高的ORR。RECIST評(píng)估的高腫瘤負(fù)荷組(>58 mm;35例)和低腫瘤負(fù)荷組的ORR分別為5.7%和15%。此外，先前接受≥3次治療的患者和≤1次治療的患者相比，ORR分別為7.8%和21.4%，而鉑敏感和鉑耐藥患者的ORR分別為20%和9.1%。

Disis指出：“這些數(shù)據(jù)因?yàn)槟壳半S訪時(shí)間較短而不成熟，但我們會(huì)繼續(xù)隨訪直到數(shù)據(jù)成熟。”各級(jí)別的治療相關(guān)不良事件(AE)發(fā)生率為69.3%。最常見的為1～2級(jí)不良事件包括疲乏(16%)、寒顫(12%)、惡心(10.7%)、腹瀉(10.7%)、輸液相關(guān)反應(yīng)(8%)、皮疹(8%)、嘔吐(8%)、便秘(5.3%)以及甲減(5.3%)。

“3～4級(jí)治療相關(guān)不良事件發(fā)生率較低，約為8%，這和同類型的其他抗體結(jié)果非常一致”，Disis說(shuō)，“任一種3級(jí)AE均僅限于1例患者，也沒(méi)有出現(xiàn)4～5級(jí)AE,無(wú)治療相關(guān)死亡?！?/p>

Avelumab是一種完全的人源化PD-L1 IgG1抗體，它可以阻斷PD-L1和PD-1之間的相互作用，同時(shí)保持PD-1和PD-L2之間的相互作用的完整性。早期研究顯示，其抗腫瘤活性也許和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用相關(guān)。這項(xiàng)治療作為JAVELIN研究計(jì)劃的一部分在一系列實(shí)體瘤患者中都進(jìn)行了試驗(yàn)。研究包括了實(shí)體瘤患者，尤其是非小細(xì)胞肺癌以及Merkel細(xì)胞癌患者。JAVELIN研究共納入11種腫瘤。

Disis強(qiáng)調(diào)，該研究報(bào)道是目前難治性卵巢癌患者中抗PD-L1單克隆抗體的最大樣本研究，Ⅲ期臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谟?jì)劃中。

Pembrolizumab的療效和安全性

Pembrolizumab在這項(xiàng)Ⅰb期研究中，采用22C3抗體克隆檢測(cè)PD-L1膜陽(yáng)性(≥1% 表達(dá))。96例接受篩查的患者中，49例(51%)被評(píng)估為PD-L1陽(yáng)性。這些陽(yáng)性患者繼續(xù)接受Pembrolizumab(10 mg/kg，2周一次)治療，26例可評(píng)估治療反應(yīng)。

入組患者的中位年齡為57.5歲，61.5%為白人，主要的組織學(xué)類型為腺癌(46.2%)，34.6%的患者為高級(jí)別漿液性癌。53.8%的患者接受輔助或新輔助化療，80.8%的患者既往接受≥4次治療?？傮w的ORR為11.5%，其中1例為完全緩解(3.8%)，2例部分緩解(7.7%)。另外11.5%患者的腫瘤縮小<30%。6例(23.1%)患者穩(wěn)定。DCR為34.6%。達(dá)到緩解所需的中位時(shí)間為8周，緩解持續(xù)的中位時(shí)間尚未達(dá)到。

第一作者Andrea Varga表示：“Pembrolizumab在初治的轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者中顯示了抗腫瘤活性，關(guān)于緩解和PD-L1表達(dá)的關(guān)系，以及其他潛在的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物的研究正在進(jìn)行中。”

其中69.2%的患者出現(xiàn)了不同級(jí)別的不良反應(yīng)事件，包括關(guān)節(jié)痛(23.1%)、腹瀉(11.5%)、惡心(11.5%)、甲狀腺功能減退(11.5%)以及疲乏(7.7%)。甲狀腺功能亢進(jìn)、皮膚瘙癢、皮疹以及血小板檢查異常分別在7.7%的患者中出現(xiàn)。唯一的高級(jí)別不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高(3.8%)。

Varga說(shuō)：“Pembrolizumab的安全性和毒性作用可控，未出現(xiàn)治療相關(guān)的死亡，也未出現(xiàn)因治療相關(guān)不良事件而終止治療的事件?！?/p>

(編譯 魏薇 審校 吳令英)

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 吳令英教授述評(píng)：

PD-1和PD-L1的單克隆抗體已經(jīng)在未經(jīng)治療的晚期和難治性卵巢癌患者上顯示了令人鼓舞的抗腫瘤效果。在一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)中，PD-L1抑制劑Avelumab在未經(jīng)選擇的難治性卵巢癌患者中顯示了臨床效果及低的毒性作用。另外一項(xiàng)Ⅰb臨床試驗(yàn)顯示，在未經(jīng)治療的PD-1強(qiáng)陽(yáng)性患者中PD-1抑制劑Pembrolizumab也具有效果。因?yàn)槟壳半S訪時(shí)間較短，這些數(shù)據(jù)雖然是不成熟的，但是仍值得我們期待。