Ⅱ期臨床試驗ARIEL2的研究結果顯示，與DNA修復相關的PARP家族蛋白抑制劑可使更大范圍的卵巢癌患者獲益。這項研究成功超越了BRCA基因突變疾病的藩籬，找到了DNA修復有缺陷的其他腫瘤，其對Rucaparib(一種處于研究階段的、獲得美國FDA批準的PARP酶抑制劑)有反應。(J Clin Oncol. 2015, 33(suppl): abstr 5508.)

來自英國格拉斯哥大學癌癥科學研究所的Iain A. McNeish報告：“這是第一項顯示基因組瘢痕(同源重組缺陷[HRD])標志可確定那些可以從Rucaparib中獲益的BRCA野生型患者的臨床試驗。”

PARP通常在修復DNA單股斷裂過程中起作用。阻礙PARP酶活性導致這些斷裂積累，但其他DNA修復途徑通常也可以參與修復DNA損傷從而保持基因組的完整性。加強PARP酶抑制劑活性的訣竅在于對其他DNA修復途徑也受損的腫瘤使用PARP抑制劑，從而使DNA損傷難以修復，最終導致細胞死亡——這一策略在PARP抑制劑研發(fā)過程中的其他先期研究中并沒有被完全利用，從而導致先期其他類似藥物的消失。

PARP抑制劑在BRCA突變的腫瘤患者中獲得成功，因為通過同源重組修復DNA雙股缺陷的機制在這些腫瘤中是缺失的。另一些阻礙同源重組的突變(RAD51C、PALB2)也存在，但在卵巢癌中的突變率很低，導致確認從PARP抑制劑獲益的非BRCA突變腫瘤十分困難。就像McNeish解釋的那樣，新一代測序技術為捕獲這些非BRCA突變的腫瘤提供了一種新方法，這一技術可以通過雜合缺失(一種HRD的自然結果，可產(chǎn)生類似BRCA的基因特征)的信號確定在腫瘤組織中檢測具有基因組瘢痕信號的大片區(qū)域。

ARIEL2研究對這種基因組技術進行了驗證。這項單臂設計試驗使用新一代測序技術前瞻性評估了Rucaparib在三種分子學亞組中的效果，包括BRCA突變組(20%)，BRCA突變類似組(40%)，以及這些生物標志物均陰性組(34%)。共204例高級別漿液性或子宮內膜樣卵巢癌患者參與研究，他們均接受過至少一次鉑類為基礎的治療但仍對鉑類敏感。

Rucaparib對BRCA突變腫瘤患者有益，中位PFS可達9.4個月的，ORR為82%。和生物標志物陰性組相比，對BRCA突變腫瘤而言，這一結果將患者疾病進展風險降低了53%(HR=0.47，95%CI 0.35～0.64)。

值得注意的是，在BRCA野生型腫瘤患者中，Rucaparib在BRCA類似突變亞組患者中也是有效的，中位PFS為7.1個月，ORR為45%。這些結果遠遠好于生物標志物陰性組患者(中位PFS為3.7個月，ORR為21%)。和生物標志物陰性組相比，在BRCA類似腫瘤組中疾病進展風險降低了39%(HR=0.61，95%CI 0.41～ 0.92)。

美國國家健康中心的Elise C. Kohn表示：“這是非常令人激動的進步，也清楚地顯示了腫瘤標志物和治療之間的相互關系，以及HRD得分的真正預測價值?！?/p>

(編譯 魏薇 審校 吳令英)

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院 吳令英教授述評：

PARP抑制劑這類藥物曾一度被認為受益有限，主要用于BRCA突變患者。2014 年美國FDA批準了首款該作用機制的藥物奧拉帕尼用于難治性卵巢癌的治療。但最近一些研究顯示，包括奧拉帕尼在內的PARP酶抑制劑對一些沒有遺傳性BRCA變異，但腫瘤細胞有BRCA-1、BRCA-2突變或有其他基因編碼DNA修復蛋白的癌癥患者有活性，也就是說PARP酶抑制劑可能具有更加廣泛的抗腫瘤活性。本研究將基因組“瘢痕”技術應用于篩選那些具有DNA修復缺陷的腫瘤患者，初步驗證了PARP酶抑制可以使更大范圍內的、具有基因修復缺陷的患者獲益，一則支持了PARP酶抑制劑可能具有更加廣泛的使用對象，二是支持了基因組瘢痕即同源重組標記技術可以作為實現(xiàn)精準治療的手段之一。