Ⅱ期臨床試驗(yàn)ARIEL2的研究結(jié)果顯示，與DNA修復(fù)相關(guān)的PARP家族蛋白抑制劑可使更大范圍的卵巢癌患者獲益。這項(xiàng)研究成功超越了BRCA基因突變疾病的藩籬，找到了DNA修復(fù)有缺陷的其他腫瘤，其對Rucaparib(一種處于研究階段的、獲得美國FDA批準(zhǔn)的PARP酶抑制劑)有反應(yīng)。(J Clin Oncol. 2015, 33(suppl): abstr 5508.)

來自英國格拉斯哥大學(xué)癌癥科學(xué)研究所的Iain A. McNeish報(bào)告：“這是第一項(xiàng)顯示基因組瘢痕(同源重組缺陷[HRD])標(biāo)志可確定那些可以從Rucaparib中獲益的BRCA野生型患者的臨床試驗(yàn)?！?/p>

PARP通常在修復(fù)DNA單股斷裂過程中起作用。阻礙PARP酶活性導(dǎo)致這些斷裂積累，但其他DNA修復(fù)途徑通常也可以參與修復(fù)DNA損傷從而保持基因組的完整性。加強(qiáng)PARP酶抑制劑活性的訣竅在于對其他DNA修復(fù)途徑也受損的腫瘤使用PARP抑制劑，從而使DNA損傷難以修復(fù)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡——這一策略在PARP抑制劑研發(fā)過程中的其他先期研究中并沒有被完全利用，從而導(dǎo)致先期其他類似藥物的消失。

PARP抑制劑在BRCA突變的腫瘤患者中獲得成功，因?yàn)橥ㄟ^同源重組修復(fù)DNA雙股缺陷的機(jī)制在這些腫瘤中是缺失的。另一些阻礙同源重組的突變(RAD51C、PALB2)也存在，但在卵巢癌中的突變率很低，導(dǎo)致確認(rèn)從PARP抑制劑獲益的非BRCA突變腫瘤十分困難。就像McNeish解釋的那樣，新一代測序技術(shù)為捕獲這些非BRCA突變的腫瘤提供了一種新方法，這一技術(shù)可以通過雜合缺失(一種HRD的自然結(jié)果，可產(chǎn)生類似BRCA的基因特征)的信號(hào)確定在腫瘤組織中檢測具有基因組瘢痕信號(hào)的大片區(qū)域。

ARIEL2研究對這種基因組技術(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證。這項(xiàng)單臂設(shè)計(jì)試驗(yàn)使用新一代測序技術(shù)前瞻性評估了Rucaparib在三種分子學(xué)亞組中的效果，包括BRCA突變組(20%)，BRCA突變類似組(40%)，以及這些生物標(biāo)志物均陰性組(34%)。共204例高級(jí)別漿液性或子宮內(nèi)膜樣卵巢癌患者參與研究，他們均接受過至少一次鉑類為基礎(chǔ)的治療但仍對鉑類敏感。

Rucaparib對BRCA突變腫瘤患者有益，中位PFS可達(dá)9.4個(gè)月的，ORR為82%。和生物標(biāo)志物陰性組相比，對BRCA突變腫瘤而言，這一結(jié)果將患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了53%(HR=0.47，95%CI 0.35～0.64)。

值得注意的是，在BRCA野生型腫瘤患者中，Rucaparib在BRCA類似突變亞組患者中也是有效的，中位PFS為7.1個(gè)月，ORR為45%。這些結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)好于生物標(biāo)志物陰性組患者(中位PFS為3.7個(gè)月，ORR為21%)。和生物標(biāo)志物陰性組相比，在BRCA類似腫瘤組中疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了39%(HR=0.61，95%CI 0.41～ 0.92)。

美國國家健康中心的Elise C. Kohn表示：“這是非常令人激動(dòng)的進(jìn)步，也清楚地顯示了腫瘤標(biāo)志物和治療之間的相互關(guān)系，以及HRD得分的真正預(yù)測價(jià)值?！?/p>

(編譯 魏薇 審校 吳令英)

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 吳令英教授述評：

PARP抑制劑這類藥物曾一度被認(rèn)為受益有限，主要用于BRCA突變患者。2014 年美國FDA批準(zhǔn)了首款該作用機(jī)制的藥物奧拉帕尼用于難治性卵巢癌的治療。但最近一些研究顯示，包括奧拉帕尼在內(nèi)的PARP酶抑制劑對一些沒有遺傳性BRCA變異，但腫瘤細(xì)胞有BRCA-1、BRCA-2突變或有其他基因編碼DNA修復(fù)蛋白的癌癥患者有活性，也就是說PARP酶抑制劑可能具有更加廣泛的抗腫瘤活性。本研究將基因組“瘢痕”技術(shù)應(yīng)用于篩選那些具有DNA修復(fù)缺陷的腫瘤患者，初步驗(yàn)證了PARP酶抑制可以使更大范圍內(nèi)的、具有基因修復(fù)缺陷的患者獲益，一則支持了PARP酶抑制劑可能具有更加廣泛的使用對象，二是支持了基因組瘢痕即同源重組標(biāo)記技術(shù)可以作為實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的手段之一。