英屬哥倫比亞大學(xué)婦科學(xué)系的Jessica McAlpine等報(bào)告了識(shí)別子宮內(nèi)膜癌四種分子亞型的新方法，認(rèn)為這種方法可以用于臨床常規(guī)檢查，并有可能影響部分患者的治療方法。(Br J Cancer.2015年6月20日在線版)

四種子宮內(nèi)膜癌亞型的臨床轉(zhuǎn)歸不同，因此，明確亞型可以為醫(yī)生和患者提供預(yù)后及預(yù)測(cè)的信息。基于癌癥基因組圖譜(TCGA)來確定子宮內(nèi)膜癌分子亞型，由于全基因組測(cè)序過程復(fù)雜且花費(fèi)過高，使得該方法不能得到更廣泛的應(yīng)用。

來自英屬哥倫比亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)彌補(bǔ)了這一遺憾。他們以福爾馬林固定石蠟包埋的標(biāo)本為樣本，以一種簡(jiǎn)單低成本的分子分型方法確定子宮內(nèi)膜癌分子亞型，彌補(bǔ)了TCGA分型方法的不足。

McAlpine表示：“依據(jù)分子特征對(duì)子宮內(nèi)膜癌分型比傳統(tǒng)方法更可靠。TCGA分型方法之所以無法在臨床被廣范圍應(yīng)用，是由于它價(jià)格昂貴及程序復(fù)雜。該替代方法可以檢測(cè)出同樣的分子亞型，生存曲線分析結(jié)果顯示該方法可以在日常臨床實(shí)踐中推廣?！?/p>

再述TCGA亞型

通過TCGA方法分析子宮內(nèi)膜癌四種分子亞型如下：

(1)POLE基因突變和超突變表型，預(yù)后很好;

(2)微衛(wèi)星不穩(wěn)定型(MSI);

(3)低拷貝型(CN-low);

(4)高拷貝型(CN-high)，主要為高度惡性漿液性癌。

通過分析分子亞型，研究者能夠識(shí)別每一種亞型的替代物。這種新的分型方法可成功地對(duì)TCGA分型方法隊(duì)列中的子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行分子分型，并將高拷貝型組預(yù)后差的假陰性情況降至最低。因?yàn)槌跏挤诸愔蠵OLE基因突變和PTEN基因突變發(fā)生在所有超突變表型中，所以研究者以此來確認(rèn)POLE表型。

McAlpine強(qiáng)調(diào)，目前仍未發(fā)現(xiàn)能替代POLE基因突變的標(biāo)志物，但是對(duì)該基因常見突變進(jìn)行靶向測(cè)序，可能比全基因組檢測(cè)或面板測(cè)試更昂貴。她希望在未來2～5年里，POLE基因檢測(cè)可以在任何中心進(jìn)行。

MSI型的測(cè)定被四個(gè)錯(cuò)配修復(fù)(MMR)蛋白(MLH1，MSH2，MSH6和PMS2)的免疫組化(IHC)所替代。McAlpine表示：“MMR IHC檢測(cè)與既往方法相比更經(jīng)濟(jì)實(shí)用。MMR IHC檢測(cè)方法也適用于林奇綜合征(遺傳性疾病)女性患者的診斷?！?/p>

挖掘TCGA微陣列數(shù)據(jù)可確定CN-high亞型標(biāo)志物的替代基因。檢測(cè)FGFR(4p16.3)、SOX17(8q11.23)和MYC(8q24.12)三個(gè)基因可確定CN水平。這些位點(diǎn)能夠識(shí)別所有的CN-high亞型。

此外，基因檢測(cè)或IHC確定p53基因異常(abn)、缺失或過表達(dá)(2+)后，能夠?qū)N-high亞型(p53 abn)與CN-low亞型(正常p53)區(qū)分開。

數(shù)據(jù)的重復(fù)

根據(jù)現(xiàn)有的幾種不同組合的分子特征模型，研究人員對(duì)四種分子亞型進(jìn)行重建，據(jù)此為TCGA隊(duì)列繪制生存曲線。POLE基因突變、MMR IHC abn、p35基因野生型和p53 abn在重復(fù)TCGA法對(duì)子宮內(nèi)膜癌四種分子亞型的分型結(jié)果中具有重要意義。

研究者自組織庫中獲得了溫哥華總醫(yī)院152例子宮內(nèi)膜癌患者數(shù)據(jù)，并進(jìn)行亞型分類，用同樣嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒樵撽?duì)列繪制了生存曲線。

結(jié)果顯示，目前盡管可根據(jù)病理特征對(duì)臨床風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)來統(tǒng)計(jì)患者的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率，但結(jié)合病理特征與分子分型來預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后更有說服力。

目前最佳的模式是先進(jìn)行MMR IHC檢測(cè)。如果腫瘤樣本顯示沒有MMR IHC abn，則該腫瘤亞型屬于POLE基因突變型。POLE野生型樣品被用來進(jìn)一步檢測(cè)p53：p53野生型在p53 IHC(1+)的基礎(chǔ)上計(jì)分，p53 abn在p53 IHC(0或2+)的基礎(chǔ)上計(jì)分。

分子分型的意義

McAlpine指出，此次研究提供的分析數(shù)據(jù)表明，臨床病理風(fēng)險(xiǎn)分組并不等同于分子亞型的分組結(jié)果。根據(jù)分級(jí)、分期和(或)組織分型，約有50%的POLE亞型被確定為高風(fēng)險(xiǎn)組。這些患者將接受額外的治療，但由于這些患者的預(yù)后很好，實(shí)際上并不需要這些治療。

McAlpine提出，不同子宮內(nèi)膜癌所具有的分子特征將如何指導(dǎo)臨床實(shí)踐呢?在對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者的治療中，人們通常從臨床風(fēng)險(xiǎn)的角度考慮，例如分級(jí)和組織學(xué)特點(diǎn)，而這些往往要在子宮切除術(shù)后才能進(jìn)行，這對(duì)做最后決策而言有點(diǎn)兒晚了。

這些分子測(cè)試可通過子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本進(jìn)行，這種檢查通常是診斷的第一步。如果是一位年輕的POLE基因突變型患者，可能不需要立即進(jìn)行手術(shù)，而是采用激素治療的方法控制病情。然而，如果一位患者DNA中被檢測(cè)出含有異常錯(cuò)配修復(fù)且林奇綜合征陽性，則應(yīng)該鼓勵(lì)接受手術(shù)治療。

研究者強(qiáng)調(diào)了分子水平的測(cè)定在子宮內(nèi)膜癌臨床診治上的重要性。在診斷子宮內(nèi)膜標(biāo)本時(shí)，如果醫(yī)生能不斷地證實(shí)分子分型系統(tǒng)(具有)的等價(jià)作用，在一個(gè)新的更大隊(duì)列中能證實(shí)該分類方法對(duì)預(yù)后的重要價(jià)值，正如他們一直在做的那樣，那么患者及醫(yī)生就能獲得更有價(jià)值的信息，以指導(dǎo)他們?cè)诳拱┱鞒痰某跏茧A段做出決策。

研究者補(bǔ)充表示，在決定手術(shù)分期前，需考慮手術(shù)時(shí)限、范圍、是否輔助治療以及隨訪計(jì)劃。分子亞型信息對(duì)年輕患者的指導(dǎo)作用尤為重要，因?yàn)榧s有14%的子宮內(nèi)膜癌患者年齡<50歲，5%的患者<40歲。

下一步的計(jì)劃

McAlpine指出，他們的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)根據(jù)醫(yī)學(xué)研究指南完成了額外400例獨(dú)立樣本的分析。此外，他們正在進(jìn)行一個(gè)有關(guān)子宮內(nèi)膜活檢標(biāo)本和子宮切除術(shù)標(biāo)本一致性的隊(duì)列研究。McAlpine認(rèn)為，如果子宮內(nèi)膜活檢所反映出的疾病情況與子宮切除術(shù)后一致，患者和醫(yī)生就能在治療早期做出更正確的判斷。此外，該方法的可靠性正在三個(gè)不同的中心接受驗(yàn)證。

至于將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，McAlpine樂觀地認(rèn)為，在未來5年內(nèi)，先進(jìn)的分子檢測(cè)亞型所帶來的益處將在臨床實(shí)踐中有所體現(xiàn)。他們的目標(biāo)是完善目前基于分期、分級(jí)和組織學(xué)類型的臨床病理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)，而不是準(zhǔn)確性更高的預(yù)測(cè)系統(tǒng)。這些分子亞型與臨床預(yù)后相關(guān)，并可預(yù)測(cè)哪些患者可能有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，這與傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法不同。

研究者總結(jié)表示，利用子宮內(nèi)膜癌的分子分型將臨床隊(duì)列中的病例進(jìn)行分級(jí)，并在不同的分子亞型中評(píng)價(jià)治療效果。這種方法已經(jīng)在卵巢癌的研究中應(yīng)用，并有可能成為子宮內(nèi)膜癌研究中一次重要的進(jìn)步。

(編譯 馬可心 審校 張為遠(yuǎn))