波士頓Dana-Farber生殖泌尿系統(tǒng)腫瘤中心的Christopher Sweeney等首次證實(shí)，早期化療治療前列腺癌可以改善患者的生存期。(N Engl J Med. 2015, 373:737-746.)

新發(fā)患者治療模式是否需改變?

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，新發(fā)男性前列腺癌患者的初始治療是激素治療，化療只有在疾病沒有緩解后才給予(去勢(shì)抵抗)。

但是ECOGE3805 CHAARTED試驗(yàn)卻顯示，新發(fā)男性轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者經(jīng)去勢(shì)治療聯(lián)合多西他賽化療后可顯著改善生存，相比于單獨(dú)使用去勢(shì)治療的患者，其生存期可被延長一年多。

該研究結(jié)果自2014年于美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)布后，另一項(xiàng)大型試驗(yàn)也證實(shí)提前聯(lián)合化療可以有生存獲益，并由此引發(fā)了兩項(xiàng)研究的作者和數(shù)位并未采用這些研究的專家就新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療模式轉(zhuǎn)變問題的討論。

盡管如此，至少有一位專家力勸謹(jǐn)慎，指出許多男性單獨(dú)使用激素治療有很好的表現(xiàn)，化療(18周)增加了老年患者中的毒性作用。

Oklahoma市Oklahoma大學(xué)醫(yī)學(xué)中心泌尿外科主任、Michael Cookson教授代表美國泌尿外科協(xié)會(huì)對(duì)CHAARTED研究進(jìn)行評(píng)論指出：“該項(xiàng)重要試驗(yàn)是規(guī)則的改變者?！彼硎?，這些研究資料正在改變新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的治療實(shí)踐。“從前，化療是為激素治療失敗患者準(zhǔn)備的，而這些患者都患有去勢(shì)抵抗型前列腺癌”，他解釋道，在這些患者中，化療可將生存期改善3個(gè)月(平均值)。但是當(dāng)患者為新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌時(shí)，提前使用化療聯(lián)合激素治療可將患者的中位生存期改善1年，一些患者甚至獲得了超過18個(gè)月的生存獲益。

Cookson教授表示：“所以，我們相信這將使新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者治療模式發(fā)生轉(zhuǎn)變。對(duì)那些與該試驗(yàn)中具有骨轉(zhuǎn)移和明確影像學(xué)證據(jù)情況類似的男性患者而言，他們應(yīng)該開始接受激素治療，并且要有一個(gè)關(guān)于化療聯(lián)合激素治療是否存在潛在獲益的討論，然后將其早期轉(zhuǎn)診到腫瘤內(nèi)科醫(yī)生處接受治療，而不是等到很久以后”。

Sweeney也表示：“確切來講，針對(duì)適合化療的新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者，應(yīng)該考慮提前給予化療?，F(xiàn)在要求內(nèi)科醫(yī)生和這些患者討論關(guān)于提前化療的問題?！彼J(rèn)為，考慮到這兩項(xiàng)大型研究資料均顯示聯(lián)合化療有生存獲益，只采用激素治療是“不正確的”。

Cookson認(rèn)為，這項(xiàng)治療方面的改變要求更緊密地合作，尤其是前列腺癌首診并給予激素治療的泌尿科醫(yī)生與給予化療的腫瘤內(nèi)科醫(yī)生間的合作，因?yàn)樘崆盎熞馕吨@兩組醫(yī)生將有更加緊密的合作。

目前，美國泌尿外科學(xué)會(huì)(AUA)并沒有發(fā)布關(guān)于新發(fā)的激素敏感性前列腺癌患者的治療指南，因此這些患者的需求沒能被滿足。，Cookson坦言;這些新結(jié)果的發(fā)表提示目前是起草相關(guān)指南的“最佳時(shí)間”了。AUA已經(jīng)發(fā)布了覆蓋局限性疾病和去勢(shì)抵抗疾病的指南;新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療模式的轉(zhuǎn)變會(huì)產(chǎn)生下游效應(yīng)，將會(huì)對(duì)去勢(shì)抵抗疾病的治療產(chǎn)生很大的影響，這必將導(dǎo)致指南的修訂。

Sweeney教授注意到，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)已經(jīng)將這一新的研究結(jié)果納入到指南中，并基于ASCO發(fā)表的數(shù)據(jù)，將提前化療作為2a級(jí)證據(jù)推薦醫(yī)生選擇。對(duì)此，Sweeney表示，既然這些研究資料已經(jīng)發(fā)表并得到同行審查，其推薦等級(jí)可能會(huì)升級(jí)到1級(jí)。

在此基礎(chǔ)上，他相信該研究結(jié)果已經(jīng)改變了臨床實(shí)踐。雖然因?yàn)榛颊攉@得多西他賽的渠道眾多，導(dǎo)致其使用情況難以評(píng)估，Sweeney教授言及，已有許多臨床醫(yī)生已經(jīng)告訴他，他們正在提前使用化療，并據(jù)說是在聽到2014年ASCO年會(huì)的報(bào)告后就開始這樣做了，因?yàn)椤八麄冋J(rèn)為該研究結(jié)果是證據(jù)確鑿的，其對(duì)臨床的影響是巨大的”。

據(jù)他所知，在美國，將前列腺癌化療納入醫(yī)保覆蓋范圍內(nèi)是沒有任何問題的。因此，“這種18周治療所獲得的生存改善與其費(fèi)用相比，醫(yī)生很容易做出哪些患者適合采用多西他賽治療的決定”。

第一項(xiàng)研究的細(xì)節(jié)

ECOG E3805 CHAARTED試驗(yàn)入組790例新發(fā)轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌患者(中位年齡63歲)。根據(jù)既往觀點(diǎn)，這些患者的初始治療都應(yīng)該是去勢(shì)治療，但在這個(gè)試驗(yàn)中，一半患者被隨機(jī)分到接受多西他賽(75 mg/m2，每3周一次，共6個(gè)周期)聯(lián)合治療組。

在中位隨訪28.9個(gè)月后，聯(lián)合治療組患者的中位總生存期較單純?nèi)?shì)治療組的有13.6個(gè)月的提高，分別為57.6個(gè)月和44個(gè)月(HR=0.61，P<0.001)。

疾病進(jìn)展(生化復(fù)發(fā)、癥狀或影響進(jìn)展)的中位時(shí)間在聯(lián)合治療組是20.2個(gè)月，單純?nèi)?shì)治療組是11.7個(gè)月(HR=0.61，P<0.001)。

在多西他賽化療常見的不良反應(yīng)方面，聯(lián)合治療組患者3～4級(jí)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率是6.2%，3～4級(jí)中性粒細(xì)胞下降性感染的發(fā)生率是2.3%，3級(jí)感覺性神經(jīng)病變和3級(jí)運(yùn)動(dòng)型神經(jīng)病變的發(fā)生率是0.5%。

Sweeney表示，本次發(fā)布的研究結(jié)果與他們?nèi)ツ瓿醮伟l(fā)布的相比并沒有實(shí)質(zhì)性的改變，而當(dāng)時(shí)這項(xiàng)試驗(yàn)即被贊為具有“革命性”。華盛頓倫巴狄綜合癌癥中心的醫(yī)學(xué)教授、Nancy Dawson在那時(shí)候曾評(píng)論道：“這項(xiàng)研究的結(jié)果是這數(shù)十年來新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療領(lǐng)域的首項(xiàng)重大突破”。

紐約紀(jì)念斯隆凱特林癌癥中心和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院的Michael Morris將這些結(jié)果描述為“矚目的”。他說：“如果縱觀可以延長去勢(shì)抵抗型前列腺癌患者生存期的每一種藥物，在以這種方式給藥治療的前提下，人們就會(huì)發(fā)現(xiàn)幾乎沒有哪種藥物在改善生存獲益方面達(dá)到或接近于多西他賽的效果”。此外，多西他賽是常見藥物，并且也比新藥便宜。

第二項(xiàng)研究也為模式轉(zhuǎn)變提供了證據(jù)

另一項(xiàng)規(guī)模更大的研究也證實(shí)了提前應(yīng)用化療具有生存優(yōu)勢(shì)。在2015年ASCO年會(huì)上，英國研究者的STAMPEDE試驗(yàn)發(fā)表了研究結(jié)果。這是一項(xiàng)在進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性前列腺癌中評(píng)估系統(tǒng)性治療藥物療效的研究。研究者發(fā)布了來自2962例新發(fā)前列腺癌患者的分析資料，中位隨訪時(shí)間為42個(gè)月，顯示化療聯(lián)合去勢(shì)治療患者的中位總生存期大約被延長了10個(gè)月，為77個(gè)月，而單純?nèi)?shì)治療組的為67個(gè)月。

轉(zhuǎn)移性疾病亞組患者(匹配CHAARTED試驗(yàn)的患者)的生存獲益甚至更大，中位總生存期為65個(gè)月，而單純?nèi)?shì)治療組的僅為43個(gè)月。

該項(xiàng)研究的主要研究者、華威大學(xué)腫瘤研究所主任和伯明翰的伊麗莎白皇后醫(yī)院臨床腫瘤顧問Nicholas David James當(dāng)時(shí)表示，根據(jù)這組新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的數(shù)據(jù)，提前使用多西他賽化療應(yīng)該成為臨床常規(guī)。

加州洛阿爾托醫(yī)學(xué)基金會(huì)癌癥研究所主任、Peter Yu對(duì)上述數(shù)據(jù)總結(jié)道：這些來自于第二項(xiàng)研究的關(guān)于提前化療的數(shù)據(jù)顯示，轉(zhuǎn)變前列腺癌治療模式的時(shí)刻已經(jīng)到來?！凹に丿煼ㄖ委?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41111.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">前列腺癌已是持續(xù)了數(shù)年的模式，直到患者對(duì)這種治療沒有反應(yīng)了，醫(yī)生然后才嘗試給予化療。但是，這是一個(gè)弄巧成拙的策略，因?yàn)檫@種做法無疑是正當(dāng)疾病已經(jīng)進(jìn)展為更具侵襲性的時(shí)候才應(yīng)用化療”。這些新數(shù)據(jù)均顯示上述做法可能是一個(gè)錯(cuò)誤的策略，，而提前使用化療可能比將化療作為最終選擇更好。

改變臨床實(shí)踐是否為時(shí)過早?

盡管如此，一些專家仍想知道啟動(dòng)這種實(shí)踐的改變是否為時(shí)過早。接近于今年早些時(shí)候，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院前列腺疾病年報(bào)主編Marc B. Garnick因擔(dān)心該研究結(jié)果被大肆宣傳曾表示，到目前為止，這些結(jié)果“在化療和激素治療聯(lián)合治療變?yōu)樾碌某Ｒ?guī)之前應(yīng)該予以極度謹(jǐn)慎地解讀”。因?yàn)橐豁?xiàng)來自法國的規(guī)模更小的研究(GETUG-AFU15)發(fā)現(xiàn)，早期給予多西他賽治療沒有臨床獲益(Lancet Oncol.2013, 14:149-158.)。

Garnick評(píng)論道:“針對(duì)這一人群，早期化療的毒性作用需被充分評(píng)估，特別是對(duì)那些可能接受化療的人群。多西他賽有一些非常顯著的毒性作用，對(duì)那些沒有接觸過化療并可能自激素治療中獲得長期緩解的患者，是否給予多西他賽是需要斟酌的?！?/p>

Garnick博擔(dān)心：鑒于這些結(jié)果尚未完全通過同行評(píng)議，貿(mào)然據(jù)此開展臨床工作可能存在風(fēng)險(xiǎn);“因?yàn)檫@種化療僅在不伴有合并癥的老年患者中予以驗(yàn)證，而沒有在全體患者中進(jìn)行驗(yàn)證，在這種情況下將其作為依托使目前的臨床實(shí)踐發(fā)生巨變是不成熟的”。

隨著CHAARTED研究結(jié)果的公布。“我們已經(jīng)跨越了那個(gè)障礙，”Sweeney同時(shí)表示，經(jīng)過同行評(píng)審的研究數(shù)據(jù)很重要，全球所有臨床醫(yī)生現(xiàn)在均可獲得這些數(shù)據(jù)，以便學(xué)習(xí)和思考這些數(shù)據(jù)應(yīng)該如何與指南的推薦相符。

那么人們?nèi)绾畏治錾鲜鲫幮越Y(jié)果的試驗(yàn)?zāi)?Sweeney指出，這項(xiàng)陰性結(jié)果試驗(yàn)GETUG-AFU 15要早于這兩項(xiàng)大規(guī)模陽性研究幾年。雖然GETUG-AFU 15試驗(yàn)沒有顯示生存方面的獲益，但患者的無進(jìn)展生存仍獲得了顯著的改善。不過一旦這些患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，少有方法可用于挽救治療。相比之下，在CHAARTED研究和STAMPEDE研究開展的時(shí)候，出現(xiàn)了許多用于前列腺癌的新藥，包括阿比特龍、恩扎魯胺、Sipuleucel-T、223鐳-二氯化合物和卡巴他賽，都可以被用于挽救性治療。

Sweeney推測(cè)：這些新的挽救治療藥物在CHAARTED研究和STAMPEDE研究中的應(yīng)用，可能有助于生存獲益的顯著改善;而在GETUG-AFU 15中的患者沒有途徑獲得這些藥物，因?yàn)樗鼈冊(cè)谀莻€(gè)時(shí)候還沒有上市。

腫瘤負(fù)荷是否需要考慮仍然有許多疑問。CHAARTED研究和STAMPEDE研究對(duì)于全體患者的獲益都是正向的，包括高負(fù)荷患者和低負(fù)荷患者。Sweeney指出，但在CHAARTED研究中，當(dāng)“我們以前瞻性分層的方式評(píng)估高負(fù)荷患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)早期信號(hào)可被高負(fù)荷來啟動(dòng)”。一些研究者已經(jīng)解釋了這一現(xiàn)象，顯示提前化療的策略只適用于高負(fù)荷的疾病。

Sweeney辯稱：雖然一些低負(fù)荷患者單純接受激素治療的數(shù)年表現(xiàn)都很好，但他們的試驗(yàn)結(jié)果顯示低負(fù)荷患者也可能獲益，只是需要花更長的時(shí)間去觀察這些獲益的大小;高負(fù)荷患者是應(yīng)該接受化療的，提前化療確實(shí)改善了他們的生存獲益，但仔細(xì)甄別化療風(fēng)險(xiǎn)與獲益情況后，他也將這個(gè)策略用于適合化療的低負(fù)荷患者。

臨床決策歸根到底還是危險(xiǎn)分層的問題，Sweeney舉例表示：一位82歲具有低負(fù)荷轉(zhuǎn)移性疾病和其他健康問題的老年男性，可能不會(huì)自提前化療中獲得生存益處;但對(duì)于一位65歲的低負(fù)荷疾病患者，在預(yù)期生存5～8年且沒有其他健康問題的情況下，早期化療可能會(huì)使其獲得更長的緩解時(shí)間和更長的腫瘤控制時(shí)間。

(編譯 趙強(qiáng) 審校 張寧)