美國(guó)布列根和婦女醫(yī)院的Anthony V. D’Amico等報(bào)告：在伴有中重度并發(fā)癥及不良風(fēng)險(xiǎn)的前列腺癌患者中，對(duì)比放療聯(lián)合雄激素剝奪治療，單獨(dú)放療可顯著降低總死亡率和心臟相關(guān)死亡率;在這些患者中，對(duì)比放療聯(lián)合雄激素剝奪治療，單獨(dú)放療不增加前列腺癌相關(guān)死亡率，但是會(huì)增加其他原因的死亡率;在無(wú)并發(fā)癥或微小并發(fā)癥的患者中，對(duì)比放療聯(lián)合雄激素剝奪治療，單獨(dú)放療會(huì)顯著增加總死亡率以及前列腺癌相關(guān)死亡率，但不增加心臟相關(guān)死亡率，可降低其他原因相關(guān)的死亡率。(JAMA. 2015, 314:1291-1293.)

D’Amico等描述了這項(xiàng)隨機(jī)研究的長(zhǎng)期隨訪根據(jù)，結(jié)果顯示，對(duì)比單獨(dú)使用放療，放療聯(lián)合6個(gè)月的雄激素剝奪治療可“延長(zhǎng)患者的生存期，并且是不良風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療”。

有新觀點(diǎn)認(rèn)為：“隨機(jī)化后提出的假設(shè)分析顯示，聯(lián)合治療無(wú)法增加伴有中重度并發(fā)癥患者生存率”。基于這一觀點(diǎn)，D’Amico等表示：“使用從我們的隨機(jī)研究中獲得的新數(shù)據(jù)，我們針對(duì)所有患者和根據(jù)并發(fā)癥劃分出的亞組患者比較了總生存率和前列腺癌、心臟或其他原因相關(guān)死亡率的區(qū)別”，這些隨機(jī)化之前收集到的信息被用于計(jì)算患者的并發(fā)癥分?jǐn)?shù)。

總計(jì)206例不良風(fēng)險(xiǎn)的前列腺患者被納入了該研究，并被隨機(jī)分組以接受單獨(dú)放療或者放療聯(lián)合6個(gè)月的雄激素剝奪治療，研究于1995年12月1日至2001年4月15日期間在馬薩諸州的3個(gè)大學(xué)中心和3個(gè)社區(qū)中心開(kāi)展?；颊叩?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41111.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">前列腺癌病理情況為Gleason評(píng)分4+3或更高、包膜外侵犯、精囊侵犯或高PSA值。中位隨訪時(shí)間為16.62年，期間156例男性患者死亡(76%)，其中29例死于前列腺癌(19%)，39例死于心臟原因(25%)，88例死于其他原因(56%)。

治療或有負(fù)面作用

在伴有中重度并發(fā)癥的患者中，49例患者中有46例死亡(94%);而在無(wú)并發(fā)癥或微小并發(fā)癥的患者中，157例患者中有110例死亡(70%)。單獨(dú)放療和放療聯(lián)合雄激素剝奪治療的患者的生存率無(wú)顯著性差異，但是在聯(lián)合治療組中觀察到了治療對(duì)生存期有反作用。

多因素分析顯示，在無(wú)并發(fā)癥或微小并發(fā)癥的患者中，對(duì)比放療聯(lián)合雄激素剝奪治療，單獨(dú)放療會(huì)顯著增加患者的總死亡率(HR=1.51，95%CI1.03～2.21;P=0.04)和前列腺癌相關(guān)死亡率(HR=4.30，95%CI1.60～11.50;P=0.004)，不會(huì)增加心臟相關(guān)死亡率(HR=1.72，95%CI0.64～4.58;P=0.28)，可顯著降低其他原因相關(guān)的死亡率(HR=0.60，95%CI0.36～0.99;P=0.04)。

但是與之相反的是，在伴有中重度并發(fā)癥的不良風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者中，對(duì)比放療聯(lián)合雄激素剝奪治療，單獨(dú)放療可顯著降低患者的總死亡率(HR=0.36，95%CI0.19～0.67;P=0.001)和心臟相關(guān)死亡率(HR=0.17，95%CI0.06～0.46;P<0.001)。在之前的一項(xiàng)中位隨訪時(shí)間為7.6年的研究中，單獨(dú)放療和患者的總體死亡率無(wú)關(guān)(HR=0.54，95%CI0.27～1.10;P=0.08)。本研究的發(fā)現(xiàn)與之形成鮮明的對(duì)比。

此外，在伴有中重度并發(fā)癥的不良風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者中，對(duì)比放療聯(lián)合雄激素剝奪治療，單獨(dú)放療不會(huì)增加患者的前列腺癌相關(guān)死亡率(HR=2.41，95%CI 0.23～25.21;P=0.46)，但會(huì)增加其他原因相關(guān)的死亡率(HR=2.79，95%CI 1.02～7.60;P=0.05)。

可見(jiàn)，由于不是所有患者都適合同樣一種治療，所以相應(yīng)治療方式仍讓人擔(dān)憂。而D'Amico的團(tuán)隊(duì)從理論上說(shuō)明治療合并癥可能增加癌癥治療的“負(fù)面影響”，尤其是ADT治療。

評(píng)論：謹(jǐn)慎考慮使用雄激素剝奪治療

費(fèi)城Fox Chase癌癥中心Alexander Kutikov教授認(rèn)為該研究在很多方面應(yīng)值得注意。他說(shuō)：“ADT在合并癥組的顯著傷害是一個(gè)非常重要的發(fā)現(xiàn)。針對(duì)ADT長(zhǎng)期安全性的擔(dān)憂已經(jīng)充斥在這些年的同行評(píng)議文章中”。該研究最初的數(shù)據(jù)發(fā)表于2008年(JAMA. 2008, 299:289-295.)。當(dāng)時(shí)的結(jié)果顯示，中位隨訪7.6年，ADT聯(lián)合放療并沒(méi)有對(duì)死亡率結(jié)果有顯著性的影響。但9年后，該研究訴說(shuō)了一個(gè)不同的故事。在這項(xiàng)更長(zhǎng)期的隨訪研究中，發(fā)現(xiàn)攜帶合并癥的患者接受ADT聯(lián)合放療相比于接受單純放療患者而言對(duì)總死亡率和心臟相關(guān)死亡率的確有顯著的負(fù)面影響。由此可見(jiàn)，對(duì)于具有高風(fēng)險(xiǎn)疾病的患者而言，做出決定尤其復(fù)雜，因?yàn)闉榱诉_(dá)到治愈的目的，多于一種的治療方法又是可能是必須的(如放療聯(lián)合雄激素剝奪vs手術(shù)聯(lián)合放療)。Kutikov認(rèn)為，通過(guò)避免ADT治療，身體情況相對(duì)好的患者“可能會(huì)享有更長(zhǎng)的總生存期”;此外，該研究還有另外一個(gè)好處，即避免了與ADT治療“明顯相關(guān)的損害”，包括潮熱、性功能障礙、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知障礙、心血管危險(xiǎn)、乏力、抑郁和肌肉質(zhì)量丟失。

D’Amico等強(qiáng)調(diào)，這一結(jié)果僅僅是隨機(jī)化后提出的假設(shè)分析，還需要進(jìn)一步明確。盡管如此，對(duì)于伴有中重度并發(fā)癥的不良風(fēng)險(xiǎn)前列腺癌患者，單獨(dú)放療可顯著降低其總體死亡率和心臟相關(guān)死亡率。不過(guò)，在具有心肌梗死病史的患者中，“使用ADT后，致死性心肌梗死的發(fā)生情況增加了將近6倍”。因此，對(duì)于此類(lèi)患者，應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎考慮是否使用雄激素剝奪治療。根據(jù)近期的其他研究結(jié)果，D’Amico等表示，對(duì)于具有侵襲性疾病的較年輕患者，手術(shù)作為首要的選擇正在獲得廣泛的認(rèn)同(JAMA. 2015;314:80-82)。

(編譯 湯星星 趙強(qiáng) 審校 張寧)