在現(xiàn)實(shí)世界中，使用酪氨酸激酶抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者與關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中所納入的個(gè)體相比，年齡更大且病情更重。與此相反，在現(xiàn)實(shí)世界中使用mTOR抑制劑治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者與關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)中所納入的個(gè)體相比，患者年齡較大但疾病危險(xiǎn)因素較低。

美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心Bradford R. Hirsch等報(bào)告，使用臨床試驗(yàn)結(jié)果指導(dǎo)治療不同特征的目標(biāo)人群會(huì)帶來(lái)不良后果，標(biāo)志性的、靶向治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌臨床試驗(yàn)中的患者并不具有代表性。臨床試驗(yàn)需要更嚴(yán)格的入選標(biāo)準(zhǔn)以利于指導(dǎo)現(xiàn)實(shí)患者的治療，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)需要評(píng)估這些靶向藥物對(duì)具有特定臨床特點(diǎn)人群和真實(shí)患者之間的特征差異。(J Oncol Pract. 2015年9月1日在線版)

登記患者與試驗(yàn)患者的異同

該項(xiàng)隊(duì)列研究對(duì)比使用新靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中的患者與杜克大學(xué)社區(qū)數(shù)據(jù)庫(kù)中的438例晚期腎癌患者的病歷資料。使用Ⅲ期臨床試驗(yàn)入組標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，數(shù)據(jù)庫(kù)中39%的患者不符合試驗(yàn)的入組標(biāo)準(zhǔn)，而現(xiàn)實(shí)中這些患者都接受了一線靶向藥物治療。

數(shù)據(jù)庫(kù)中的患者接受一線治療最常用的藥物是酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼(289例)，索拉菲尼(59例)，帕唑帕尼(31例)，以及mTOR抑制劑替西羅莫司(59例)。這四組數(shù)據(jù)均摘抄于已經(jīng)發(fā)表的Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

患者人群研究的差異

接受酪氨酸激酶抑制劑治療的登記患者較臨床試驗(yàn)入組病例平均年齡大4.1歲，而根據(jù)紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心(MSKCC)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的低危風(fēng)險(xiǎn)疾病明顯較高(30.1% vs 43.8%)，(P<0.001)。根據(jù)MSKCC標(biāo)準(zhǔn)，登記患者的高危疾病患病率明顯較高(7.4% vs 2.9%，P<0.001);行動(dòng)障礙率也明顯較高(11.1% vs 0.6%，P<0.001)。

臨床試驗(yàn)中，接受舒尼替尼治療的患者的總生存期比登記患者的長(zhǎng)(26.4個(gè)月 vs 21.3個(gè)月)，但是登記患者中接受索拉菲尼治療的患者的總生存期比臨床試驗(yàn)中的長(zhǎng)(30.1個(gè)月 vs 19.3個(gè)月)。接受帕唑帕尼治療的臨床試驗(yàn)組患者平均生存22.9個(gè)月，而登記患者中并未達(dá)到這一時(shí)長(zhǎng)。

接受替西羅莫司治療的登記患者較臨床試驗(yàn)入組病例平均年齡大7.8歲，低危風(fēng)險(xiǎn)疾病患病率明顯較高(16.9% vs 0，P<0.001);低危風(fēng)險(xiǎn)疾病患病率明顯較低(10.2% vs 69.4%，P<0.001)。此外，行動(dòng)障礙率也明顯較低(11.9% vs 80.4%，P<0.001)。

研究者由此總結(jié)認(rèn)為，與臨床試驗(yàn)相比，替西羅莫司在實(shí)踐中更多地被應(yīng)用于低危疾病患者。有趣的是，實(shí)踐中使用替西羅莫司治療的患者總生存較臨床試驗(yàn)更短(4.8個(gè)月 vs 10.9個(gè)月)，盡管前者的MSKCC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及行動(dòng)障礙發(fā)生率都比后者低。作者稱(chēng)之為該研究中最有趣的生存分析結(jié)果。

外部效度重要性增加

研究者注意到，這些分析基于的那些研究對(duì)比了臨床試驗(yàn)入組患者與臨床試驗(yàn)排除后接受不同治療的患者。與此相反，他們還能對(duì)比分析接受相同治療的入組者和排除者。研究者提出，臨床實(shí)踐中的數(shù)據(jù)可以證實(shí)試驗(yàn)得出的結(jié)論的普遍性，但廣泛使用靶向藥物治療的實(shí)踐中的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者并不代表關(guān)鍵性試驗(yàn)中的入組患者。

研究者總結(jié)指出，外部效度或者說(shuō)是普遍性的問(wèn)題在靶向藥物治療時(shí)代越來(lái)越重要，這些新型藥物相較于它們所取代的化療藥物更容易耐受，使得具有更多合并癥和更晚期的患者得以治療，需要加強(qiáng)對(duì)這部分患者的研究工作。

(編譯 劉佳 審校 張寧)