非洲的赤道地區(qū)又被稱作“淋巴瘤帶”，這里的兒童患伯基特淋巴瘤的概率較其他地方的高十多倍。該地區(qū)同時(shí)也是瘧疾的高發(fā)區(qū)，科學(xué)家們在過去的50年里一直試圖明確這兩種疾病間的關(guān)系。但其間迷霧重重，因?yàn)榀懺x通過感染紅細(xì)胞和肝細(xì)胞來誘發(fā)瘧疾，而伯基特淋巴瘤則起源于B淋巴細(xì)胞，在兩種疾病的起源上未見相關(guān)性。那么，兒童瘧疾感染是如何增加伯基特淋巴瘤風(fēng)險(xiǎn)的?

洛克菲勒大學(xué)分子免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室主任Michel Nussenzweig等的研究團(tuán)隊(duì)解釋對上述疑問做出了解釋。他們發(fā)現(xiàn)，用夏氏瘧原蟲感染小鼠后可立即觀察到生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞數(shù)量的增加，這種激活型白細(xì)胞可增加伯基特淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在這些細(xì)胞迅速增殖的同時(shí)，它們也表達(dá)高水平的激活誘導(dǎo)型胞嘧啶核苷脫氨酶(AID)，以誘導(dǎo)DNA發(fā)生突變。所有只表達(dá)AID而不表達(dá)p53的小鼠均進(jìn)展為淋巴瘤。(Cell. 2015, 162(4): 727-737.)

該研究第一作者Davide Robbiani表示：“我認(rèn)為該過程是不可避免的危險(xiǎn)。我們的身體需要這種酶來產(chǎn)生有效抗體以對抗瘧疾;但是在這個(gè)過程中，這種酶可以對產(chǎn)生它的細(xì)胞引起一些附帶的損害，并導(dǎo)致淋巴瘤的發(fā)生?！?/p>

研究細(xì)節(jié)

在這項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，被夏氏瘧原蟲感染后，小鼠的生發(fā)中心B淋巴細(xì)胞急劇增加，這種激活的白細(xì)胞可增加伯基特淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)。Robbiani說：“在受瘧原蟲感染的小鼠中，這些細(xì)胞在數(shù)月內(nèi)發(fā)生迅速分化?！彪S著這種細(xì)胞的迅速增加，它們也高水平地表達(dá)AID，AID 可引起自身DNA的突變，并導(dǎo)致這些細(xì)胞產(chǎn)生大量不同的抗體。

但是，除了一些對抗體基因有利的突變外，AID還有脫靶損傷效應(yīng)，即可以引起靶基因以外的破壞，導(dǎo)致致癌基因的形成。Robbiani認(rèn)為：“在受瘧原蟲感染的小鼠中，上述情況表現(xiàn)為在生發(fā)中心頻繁發(fā)生的染色體重組，而AID正是這些改變的原因之一?！?/p>

隨后，研究人員繁殖了許多p53基因缺失的小鼠，p53基因可防止細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)楦鞣N類型的癌細(xì)胞，包括伯基特淋巴瘤。對表達(dá)AID而不表達(dá)p53的小鼠進(jìn)行的分析顯示，每只小鼠都患上了淋巴瘤。

Robbiani表示：“當(dāng)這些小鼠被瘧原蟲感染時(shí)，它們在成熟的B細(xì)胞中患淋巴瘤，這與伯基特淋巴瘤的發(fā)生極為相似。該發(fā)現(xiàn)為這兩種看起來完全不同的疾病間的建立了聯(lián)系，為解開這一長期存在的謎題帶來的一道曙光。”

未來的研究方向

洛克菲勒和其他的研究團(tuán)隊(duì)都試圖去了解AID是如何導(dǎo)致DNA發(fā)生“脫靶性“損害的，這可能會(huì)產(chǎn)生新的治療方法。如果人們可以限制這種致癌基因所致的附帶損害，而不降低B細(xì)胞的抗感染活性，將是非常有用的。但是首先，人們要發(fā)現(xiàn)附帶DNA損傷最先發(fā)生的地方。

Robbiani指出：除了淋巴瘤與某些類型的感染相關(guān)外，其他類型的癌癥與瘧疾并不相關(guān);這種情況不僅僅發(fā)生在非洲。例如，丙肝患者或幽門螺旋桿菌引起的潰瘍患者患非霍奇金淋巴瘤的概率比較高。AID在感染和癌癥之間的聯(lián)系上很可能也發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

(編譯 李洪照 審校 王化泉)