英國研究者發(fā)布的一項研究成果表明，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)對于乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測比傳統(tǒng)方法如影像檢查等，要提早8個月。(Science Transl Med.2015年8月26日在線版)

該研究入組55例已接受新輔助化療和手術(shù)的早期乳腺癌患者，通過應(yīng)用循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)分析，19%的患者早在術(shù)后2~4周內(nèi)就在血樣中發(fā)現(xiàn)了ctDNA。其中，89%的婦女出現(xiàn)復(fù)發(fā)。研究人員首先尋找出患者腫瘤組織標本中表達的體細胞突變，接著觀測血液標本中那些最早能夠被檢測到的ctDNA。根據(jù)掃描發(fā)現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)結(jié)果，研究人員將從血液樣品中檢測到ctDNA跟疾病復(fù)發(fā)相關(guān)聯(lián)。

研究者通過對來自腫瘤組織樣本的DNA進行大規(guī)模平行測序，從而確定治療前腫瘤體細胞突變表達的情況。14個常見突變基因的面板顯示43例(78%)患者至少都有一個突變，而12例患者的腫瘤表達中出了兩個或兩個以上的突變。

科學(xué)家們隨即檢測從患者血樣本中分離的DNA中是否存在這些突變。他們單獨為每一位患者設(shè)計了特異的dPCR方法，進一步發(fā)現(xiàn)，在29例沒有經(jīng)過任何治療的乳腺癌患者的血液樣品中可以檢測到ctDNA。然而，這些ctDNA的基線分析無法預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。

隨著患者新輔助化療后接受手術(shù)治療，研究顯示，早在術(shù)后2~4周，在37例婦女中有7例(19%)檢測到了ctDNA。其中，86%的婦女最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與之對比，沒有檢測到ctDNA的婦女出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比例為20%。當(dāng)研究人員每6個月使用dPCR重復(fù)進行“突變追蹤”時，該檢測方法的敏感性獲得了提升。在12例復(fù)發(fā)的患者中，6例(50%)患者的術(shù)后樣本檢測到ctDNA，而15例患者中有12例(80%)通過變異追蹤檢測到ctDNA。對于沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，有96%通過突變追蹤都未能發(fā)現(xiàn)ctDNA。

然而這一技術(shù)并不能預(yù)測所有部位的復(fù)發(fā)。腦轉(zhuǎn)移與ctDNA的關(guān)聯(lián)性很弱。通過對復(fù)發(fā)性乳腺癌患者血漿DNA進行深度測序，發(fā)現(xiàn)了273個基因突變位點，揭示了轉(zhuǎn)移灶不同于原發(fā)性腫瘤的基因譜。

評論

英國癌癥研究中心的研究者認為，這項研究為“防止癌癥轉(zhuǎn)移而實施的早期治療”打開了一扇窗戶，并提示在未來，無創(chuàng)血液檢測將有助于識別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險的癌癥患者，同時也為特定人群實施精確的靶向治療提供可能。

麻省總醫(yī)院癌癥中心的Tilak Sundaresan和Daniel A. Haber認為，該研究為對早期乳腺癌實施連續(xù)非侵襲性分子監(jiān)測以及未來的精準輔助治療鋪平了道路。這項前瞻性設(shè)計研究給人帶來了令人印象深刻的疾病預(yù)測價值，ctDNA分析技術(shù)的潛在應(yīng)用也將對局灶性乳腺癌個體化治療起到積極的支持作用。目前這些研究已展示ctDNA可以較傳統(tǒng)方法能更好地預(yù)測未來復(fù)發(fā)的風(fēng)險。然而，目前真正的工作仍然是早期實施的疾病復(fù)發(fā)預(yù)測是否能夠改善這些婦女的生存率。

(編譯 李弋 審校 杜躍耀 陸勁松)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院 陸勁松教授述評：

《MIT Technology Review》發(fā)布的2015年度十大突破技術(shù)中，液體活檢技術(shù)榜上有名。這項技術(shù)由于其早期、靈敏、無創(chuàng)等特點，成為了業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點。而本次研究結(jié)果的發(fā)布，也充分證明了液體活檢技術(shù)的無限潛力。

既往的研究已經(jīng)證明了晚期癌癥患者接受ctDNA分析的有效性，而本研究則是最早證明從早期乳腺癌患者血樣中能夠檢測ctDNA的研究之一。同時，該研究也意味著，將來醫(yī)生可以根據(jù)血液ctDNA的結(jié)果，提前對乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險進行評定，從而有針對性地選擇治療方案，實現(xiàn)個體化治療，降低高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的復(fù)發(fā)率，為“精準醫(yī)療”的實現(xiàn)提供了重要的支持。

然而，在看到進步的同時，我們也不能盲目樂觀。應(yīng)當(dāng)說，這項研究還存在著一些不足。其一，晚期復(fù)發(fā)是否一致?盡管這項研究的術(shù)后隨訪時間達到了2年，但是，在臨床實踐中，許多早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)時間可以達到5~10年。能否對乳腺癌的晚期復(fù)發(fā)進行預(yù)測，這項研究還需要更加長期的隨訪才能給出答案。其二，低危人群是否一致?本次研究入選的患者都是接受過新輔助化療的“高?；颊摺保瑢τ凇暗臀Ｈ巳骸?，是否又會具有相同的預(yù)測結(jié)果呢?這恐怕也需要進一步臨床研究來進行驗證。

當(dāng)然，最重要的問題還是如麻省總醫(yī)院的Sundaresan所說，這項研究證明了ctDNA可能較傳統(tǒng)方法能更好地預(yù)測未來復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但這樣的疾病復(fù)發(fā)早期預(yù)測是否能夠改善這些婦女的生存率呢?這需要進一步長期的前瞻性研究，但無論如何ctDNA已經(jīng)為腫瘤的無創(chuàng)性診斷、隨訪、預(yù)測打開了一條充滿希望的新的視角和技術(shù)。