英國(guó)研究者發(fā)布的一項(xiàng)研究成果表明，循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)對(duì)于乳腺癌復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)比傳統(tǒng)方法如影像檢查等，要提早8個(gè)月。(Science Transl Med.2015年8月26日在線版)

該研究入組55例已接受新輔助化療和手術(shù)的早期乳腺癌患者，通過(guò)應(yīng)用循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)分析，19%的患者早在術(shù)后2~4周內(nèi)就在血樣中發(fā)現(xiàn)了ctDNA。其中，89%的婦女出現(xiàn)復(fù)發(fā)。研究人員首先尋找出患者腫瘤組織標(biāo)本中表達(dá)的體細(xì)胞突變，接著觀測(cè)血液標(biāo)本中那些最早能夠被檢測(cè)到的ctDNA。根據(jù)掃描發(fā)現(xiàn)的腫瘤復(fù)發(fā)結(jié)果，研究人員將從血液樣品中檢測(cè)到ctDNA跟疾病復(fù)發(fā)相關(guān)聯(lián)。

研究者通過(guò)對(duì)來(lái)自腫瘤組織樣本的DNA進(jìn)行大規(guī)模平行測(cè)序，從而確定治療前腫瘤體細(xì)胞突變表達(dá)的情況。14個(gè)常見(jiàn)突變基因的面板顯示43例(78%)患者至少都有一個(gè)突變，而12例患者的腫瘤表達(dá)中出了兩個(gè)或兩個(gè)以上的突變。

科學(xué)家們隨即檢測(cè)從患者血樣本中分離的DNA中是否存在這些突變。他們單獨(dú)為每一位患者設(shè)計(jì)了特異的dPCR方法，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在29例沒(méi)有經(jīng)過(guò)任何治療的乳腺癌患者的血液樣品中可以檢測(cè)到ctDNA。然而，這些ctDNA的基線分析無(wú)法預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

隨著患者新輔助化療后接受手術(shù)治療，研究顯示，早在術(shù)后2~4周，在37例婦女中有7例(19%)檢測(cè)到了ctDNA。其中，86%的婦女最終出現(xiàn)復(fù)發(fā)，與之對(duì)比，沒(méi)有檢測(cè)到ctDNA的婦女出現(xiàn)復(fù)發(fā)的比例為20%。當(dāng)研究人員每6個(gè)月使用dPCR重復(fù)進(jìn)行“突變追蹤”時(shí)，該檢測(cè)方法的敏感性獲得了提升。在12例復(fù)發(fā)的患者中，6例(50%)患者的術(shù)后樣本檢測(cè)到ctDNA，而15例患者中有12例(80%)通過(guò)變異追蹤檢測(cè)到ctDNA。對(duì)于沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的患者，有96%通過(guò)突變追蹤都未能發(fā)現(xiàn)ctDNA。

然而這一技術(shù)并不能預(yù)測(cè)所有部位的復(fù)發(fā)。腦轉(zhuǎn)移與ctDNA的關(guān)聯(lián)性很弱。通過(guò)對(duì)復(fù)發(fā)性乳腺癌患者血漿DNA進(jìn)行深度測(cè)序，發(fā)現(xiàn)了273個(gè)基因突變位點(diǎn)，揭示了轉(zhuǎn)移灶不同于原發(fā)性腫瘤的基因譜。

評(píng)論

英國(guó)癌癥研究中心的研究者認(rèn)為，這項(xiàng)研究為“防止癌癥轉(zhuǎn)移而實(shí)施的早期治療”打開(kāi)了一扇窗戶，并提示在未來(lái)，無(wú)創(chuàng)血液檢測(cè)將有助于識(shí)別具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的癌癥患者，同時(shí)也為特定人群實(shí)施精確的靶向治療提供可能。

麻省總醫(yī)院癌癥中心的Tilak Sundaresan和Daniel A. Haber認(rèn)為，該研究為對(duì)早期乳腺癌實(shí)施連續(xù)非侵襲性分子監(jiān)測(cè)以及未來(lái)的精準(zhǔn)輔助治療鋪平了道路。這項(xiàng)前瞻性設(shè)計(jì)研究給人帶來(lái)了令人印象深刻的疾病預(yù)測(cè)價(jià)值，ctDNA分析技術(shù)的潛在應(yīng)用也將對(duì)局灶性乳腺癌個(gè)體化治療起到積極的支持作用。目前這些研究已展示ctDNA可以較傳統(tǒng)方法能更好地預(yù)測(cè)未來(lái)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前真正的工作仍然是早期實(shí)施的疾病復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)是否能夠改善這些婦女的生存率。

(編譯 李弋 審校 杜躍耀 陸勁松)

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院 陸勁松教授述評(píng)：

《MIT Technology Review》發(fā)布的2015年度十大突破技術(shù)中，液體活檢技術(shù)榜上有名。這項(xiàng)技術(shù)由于其早期、靈敏、無(wú)創(chuàng)等特點(diǎn)，成為了業(yè)內(nèi)關(guān)注的焦點(diǎn)。而本次研究結(jié)果的發(fā)布，也充分證明了液體活檢技術(shù)的無(wú)限潛力。

既往的研究已經(jīng)證明了晚期癌癥患者接受ctDNA分析的有效性，而本研究則是最早證明從早期乳腺癌患者血樣中能夠檢測(cè)ctDNA的研究之一。同時(shí)，該研究也意味著，將來(lái)醫(yī)生可以根據(jù)血液ctDNA的結(jié)果，提前對(duì)乳腺癌患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)定，從而有針對(duì)性地選擇治療方案，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，降低高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的復(fù)發(fā)率，為“精準(zhǔn)醫(yī)療”的實(shí)現(xiàn)提供了重要的支持。

然而，在看到進(jìn)步的同時(shí)，我們也不能盲目樂(lè)觀。應(yīng)當(dāng)說(shuō)，這項(xiàng)研究還存在著一些不足。其一，晚期復(fù)發(fā)是否一致?盡管這項(xiàng)研究的術(shù)后隨訪時(shí)間達(dá)到了2年，但是，在臨床實(shí)踐中，許多早期乳腺癌患者的復(fù)發(fā)時(shí)間可以達(dá)到5~10年。能否對(duì)乳腺癌的晚期復(fù)發(fā)進(jìn)行預(yù)測(cè)，這項(xiàng)研究還需要更加長(zhǎng)期的隨訪才能給出答案。其二，低危人群是否一致?本次研究入選的患者都是接受過(guò)新輔助化療的“高?；颊摺保瑢?duì)于“低危人群”，是否又會(huì)具有相同的預(yù)測(cè)結(jié)果呢?這恐怕也需要進(jìn)一步臨床研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

當(dāng)然，最重要的問(wèn)題還是如麻省總醫(yī)院的Sundaresan所說(shuō)，這項(xiàng)研究證明了ctDNA可能較傳統(tǒng)方法能更好地預(yù)測(cè)未來(lái)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但這樣的疾病復(fù)發(fā)早期預(yù)測(cè)是否能夠改善這些婦女的生存率呢?這需要進(jìn)一步長(zhǎng)期的前瞻性研究，但無(wú)論如何ctDNA已經(jīng)為腫瘤的無(wú)創(chuàng)性診斷、隨訪、預(yù)測(cè)打開(kāi)了一條充滿希望的新的視角和技術(shù)。