美國M.D.安德森癌癥中心Samir Hanash報道，他們可能發(fā)現(xiàn)了一種方法，可以判斷哪些胰腺癌患者能從FOLFIRINOX方案中獲益。FOLFIRINOX方案(氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康和奧沙利鉑)已被證實能夠延長胰腺癌患者的生存，但不良反應(yīng)也很嚴重。決定FOLFIRINOX方案療效的關(guān)鍵在于羧酸酯酶2(CES2)。(J Natl Cancer Inst.2015, 107:djv132.)

CES2是什么

Hanash認為：“伊立替康是否有效很可能取決于腫瘤是否表達CES2，因為CES2參與伊立替康的代謝。如果在前瞻性臨床試驗中得到證實，檢測腫瘤中這一蛋白的表達將能預(yù)測伊立替康的療效”。

CES2屬于絲氨酸水解酶的一種。這些酶在腫瘤發(fā)生、生長和擴散中發(fā)揮著重要作用，同時對藥物的代謝也非常重要。盡管尚未完全了解，但CES2的一項主要作用似乎是保護細胞免受毒素的損傷。在人類中，CES2將前體藥物伊立替康轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚孕问絊N38，而SN38作為一種拓撲異構(gòu)酶抑制劑能誘導(dǎo)胰腺導(dǎo)管腺癌細胞(PADC)死亡。

研究詳情

在該研究中，研究者采用免疫組化的方法檢測了118例PDAC患者的腫瘤及非腫瘤組織中CES2的表達。然后，他們通過研究非特異性酯酶底物醋酸對硝基苯(p-NPA)的水解情況，分析CES2的活性，并將其與伊立替康IC50相關(guān)聯(lián)。

最后，在22例術(shù)前接受了FOLFIRINOX方案化療的高?；蚺R界可切除PDAC患者中，他們研究了CES2表達與總生存之間的關(guān)系。這些患者根據(jù)各自的臨床狀態(tài)接受了個體化的治療方案或以下方案：在放療(50.4 Gy，同時每周應(yīng)用吉西他濱350 mg/m2)和手術(shù)前接受FOLFIRINOX 方案化療(奧沙利鉑 75 mg/m2 d1 + 伊立替康 150 mg/m2 d1 + 5-FU 2000 mg/m2，46小時連續(xù)滴注，共6個周期)。

研究結(jié)果顯示，與非腫瘤胰腺組織相比，PDAC組織中CES mRNA和蛋白明顯過表達(P<0.001)。在188例PDAC標本中，63.6%(75/118)表達CES2，其中40.7%(48/118)的腫瘤組織中CES2高表達，而非腫瘤胰腺組織標本中僅有7.2%高表達。在11種PDAC細胞系中，隨著CES2活性增強，伊立替康的IC50值減小，提示較少的伊立替康即可有效(R=-0.68，P=0.02)。

在腫瘤可切除或臨界可切除并術(shù)前接受FOLFIRINOX方案化療的患者中，與CES2低度表達和中度表達的患者相比，CES2高表達患者的總生存期更長(HR=0.11，95%CI 0.02~0.75，P=0.01;HR=0.14，95%CI 0.04~0.51，P=0.02)。

多因素分析提示，CES2表達及腫瘤大小是患者總生存的唯一獨立預(yù)測因素(log-rank P=0.02;HR=0.03;95%CI 0.002~0.58)。與CES2低度和中度表達的患者相比，CES高表達的患者無病生存期(PFS)也明顯延長(HR=0.09，95%CI 0.01~0.36，P=0.005;HR=0.22，95%CI 0.04~0.97，P=0.05)。

研究啟示

“本研究明確顯示，藥物的療效預(yù)測可能取決于腫瘤的分子特征，這些分子特征可能并不能從腫瘤的突變或基因組狀態(tài)中預(yù)測。最重要的是，單獨基因組狀態(tài)可能并不足以預(yù)測藥物療效”，Hanash強調(diào)。

“這項研究強調(diào)了理解化療藥物的藥理學(xué)，以及藥物代謝和活化相關(guān)酶類在正常及腫瘤組織的表達如何影響藥物藥效學(xué)的重要性”，麻省總醫(yī)院癌癥中心Dana-Farber腫瘤研究所的Ryan Nipp評論道。

他補充道，還需要進行更多的研究，以便明確CES2表達在FOLFIRONOX方案對PDAC及其他惡性腫瘤療效中的作用。另外，還需明確治療是否影響CES2表達，在個體的腫瘤細胞內(nèi)CES2的表達是否有波動，以及原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶間CES2的表達是否有差異。

“該研究結(jié)果提醒我們，盡管伊立替康已在臨床應(yīng)用近15年，但我們對其仍需進一步了解”，Nipp醫(yī)生強調(diào)，“理解臨床常用化療藥物的藥理學(xué)具有重要作用。我們期待本研究的結(jié)果能引發(fā)進一步的研究”。

(編譯 趙雷 審校 羅穎 劉云鵬)

中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 劉靜 劉云鵬教授述評:

晚期胰腺癌對化療藥物的敏感性有限，單藥吉西他濱治療的中位生存時間僅6個月左右。三藥聯(lián)合化療方案FOLFIRINOX對比單藥吉西他濱雖可將總生存期延長至11個月，但不良反應(yīng)明顯增加，多數(shù)患者難以耐受。因此，尋找能夠預(yù)測藥物療效的標志物，從而甄別出哪些患者能真正從治療中獲益尤為重要。

之前的基礎(chǔ)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CES2可促進伊立替康在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)槠浠钚源x產(chǎn)物SN-38，本研究結(jié)果顯示，CES2在胰腺腫瘤組織中的表達明顯高于正常組織，且高表達者接受FOLFIRINOX方案化療的生存時間明顯延長，提示CES2是很有潛力的伊立替康敏感性預(yù)測指標。雖然這一結(jié)果尚需要在更大樣本中加以驗證，目前還不能指導(dǎo)我們的臨床實踐，但是給了我們很好的啟示。除目前廣為研究的SN-38降解酶UGT1A1的基因多態(tài)性之外，參與藥物在體內(nèi)代謝的多種酶聯(lián)合檢測可能對預(yù)測化療藥物的療效更具價值，值得進一步探索。