美國(guó)肯塔基州路易斯維爾大學(xué)Robert C. G. Martin Ⅱ等報(bào)告的一項(xiàng)研究顯示，不可逆性電穿孔(IRE)是一項(xiàng)組織消融技術(shù)，根據(jù)美國(guó)6個(gè)外科中心的數(shù)據(jù)顯示，與有局部進(jìn)展期胰腺癌(LAPC)史的對(duì)照患者相比，這一技術(shù)可使其中位生存期延長(zhǎng)2倍。(Ann Surg.2015, 262:486-494.)

研究者在討論中寫道：“在合適篩選的局部晚期胰腺癌患者中準(zhǔn)確使用IRE，可使其中位總生存時(shí)間達(dá)到近24個(gè)月，這與目前最先進(jìn)的化療和放化療所帶來(lái)的生存獲益相比，幾乎延長(zhǎng)了一倍”。

這項(xiàng)研究表明，IRE與標(biāo)準(zhǔn)治療相結(jié)合可極大提高局部進(jìn)展期胰腺癌患者的生存率。雖然還需要額外的研究證實(shí)，但對(duì)于目前只能接受化療或放化療聯(lián)合方案的Ⅲ期胰腺癌患者而言，消融術(shù)可能會(huì)作為目前標(biāo)準(zhǔn)治療之外的補(bǔ)充治療手段。

IRE是一種新型非熱能的組織消融模式，它可提供直流電微秒脈沖，造成靶點(diǎn)組織細(xì)胞膜的永久性缺陷，但不對(duì)其他組織和血管中的結(jié)締組織造成損傷。在這項(xiàng)研究中，IRE在納米刀系統(tǒng)(AngioDynamics)下完成。

這項(xiàng)包含了200例患者的回顧研究是迄今為止最大的單項(xiàng)評(píng)估研究，它進(jìn)一步驗(yàn)證了其他已發(fā)表的、有關(guān)此項(xiàng)技術(shù)治療胰腺癌患者的小型研究結(jié)果。

這項(xiàng)注冊(cè)研究中有關(guān)治療LAPC患者的臨床數(shù)據(jù)是從機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)的前瞻性維護(hù)軟組織消融相關(guān)的檔案中檢索的。每家機(jī)構(gòu)協(xié)議對(duì)200例確診LAPC的患者進(jìn)行首次誘導(dǎo)治療(化療、放化療或兩者聯(lián)合)。大約在誘導(dǎo)治療結(jié)束后1個(gè)月，利用重復(fù)三相CT掃描以及血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)患者進(jìn)行重新分期。

研究結(jié)果

研究者決定是否利用納米刀系統(tǒng)對(duì)適合的患者進(jìn)行IRE治療。利用患者的合并癥、先前的治療和術(shù)中切除前對(duì)腫瘤邊緣的評(píng)估來(lái)確定手術(shù)切除的可行性。在這些患者中，IRE用于縮減腫瘤邊緣(50例)。對(duì)于可能實(shí)現(xiàn)R2切除的患者，不使用IRE技術(shù);而那些接受了IRE治療的患者，未行手術(shù)切除。有150例LAPC患者接受了IRE(原位)治療。此研究的研究終點(diǎn)是圍手術(shù)期(90天)的轉(zhuǎn)歸、局部治療失敗以及總生存時(shí)間。

患者中位年齡為62歲，中位Charlston合并癥指數(shù)為4，中位Groningen脆弱性指數(shù)為2。對(duì)于僅接受IRE治療的LAPC患者(原位組)，腫瘤更多位于胰頭(63%);對(duì)于同時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除和IRE治療的患者(邊緣組)，腫瘤更多位于胰體/頸部(75%)。

所有患者均接受化療(FOLFIRINOX方案或是以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療方案)，約半數(shù)患者也接受了放射治療。中位隨訪29個(gè)月，3個(gè)月后3例患者的IRE治療失敗，6例患者在消融部位出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。在LAPC手術(shù)切除和IRE(邊緣)組接受IRE治療患者的中位總生存時(shí)間為23個(gè)月，而LAPC IRE原位組的為18個(gè)月。

胃腸道不適是最常見的不良事件(LAPC手術(shù)切除聯(lián)合IRE組患者中出現(xiàn)了8例，LAPC IRE原位組出現(xiàn)了38例);90天死亡僅見于接受LAPC IRE治療原位組(2%)。另一研究的數(shù)據(jù)顯示，IRE相關(guān)的疾病發(fā)生率與誘導(dǎo)治療后延長(zhǎng)化療相關(guān)的疾病發(fā)生率相似。然而，IRE輸送系統(tǒng)相關(guān)的發(fā)病因其顯著改善的總生存時(shí)間和局部無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間而減緩。

有關(guān)該研究的局限性方面，Martin等指出，在這項(xiàng)研究中，不同研究中心之間IRE治療后成像技術(shù)的變異是可以預(yù)料的，而“基于RECIST標(biāo)準(zhǔn)的局部復(fù)發(fā)或病情遷延情況可能會(huì)被低估，因?yàn)閭鹘y(tǒng)的成像技術(shù)在檢測(cè)存活腫瘤方面有很大的局限性。”

IRE:過(guò)程及挑戰(zhàn)

IRE系統(tǒng)由IRE發(fā)生器及多達(dá)6個(gè)的電極探頭組成(Jourabchi et al. GastrointestInterv.2014, 3:8-18.)。發(fā)生器能夠傳遞100~3000 V、介于90~100脈沖的能量。最大脈沖時(shí)間為100毫秒。電極探頭一般為15 cm長(zhǎng)，測(cè)量直徑為16~19。這些探頭插入到需要消融的組織中。探頭數(shù)目取決于需要消融區(qū)域的大小和形狀。

在該研究中，外科醫(yī)生沿著可能存在微小病變的邊緣確定電穿孔區(qū)域并決定探頭數(shù)目。通過(guò)LAPC切除聯(lián)合IRE時(shí)使用探頭中位數(shù)為2個(gè)(2~4個(gè));LAPC 應(yīng)用IRE原位時(shí)探頭中位數(shù)則為4個(gè)(4~6個(gè))。

IRE的創(chuàng)傷性很小，在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行。根據(jù)程序，成像技術(shù)用于評(píng)估組織消融程度。組織消融時(shí)產(chǎn)生的電場(chǎng)很復(fù)雜，同時(shí)，治療方案決定了電場(chǎng)分布，依賴于電極結(jié)構(gòu)、脈沖參數(shù)以及組織異質(zhì)性。

操作過(guò)程是存在爭(zhēng)議和挑戰(zhàn)的，因此有一個(gè)相關(guān)的學(xué)習(xí)曲線?！拔覀?cè)诖颂岢龅腎RE治療結(jié)果需要通過(guò)對(duì)生物學(xué)精確的理解，腫瘤大小精確的篩選以及精確的IRE能量傳遞來(lái)實(shí)現(xiàn)完整的電穿孔技術(shù)，”Martin等陳述到。不完整的電穿孔能夠?qū)е戮植磕[瘤的生物學(xué)改變。

研究者承認(rèn)IRE依賴于技術(shù)?！胺胖眠@些多樣的單極探頭需要精確的空間間隔(最大不超過(guò)±5 mm)、精確的深度(最大不超過(guò)±5 mm)，同時(shí)還需要合適的托架支撐在胰腺腺癌中常見的腹膜后腫瘤軟組織，而這些都是十分困難的。盡管有學(xué)習(xí)曲線，但在胰頭腫瘤與胰頸部腫瘤中，探頭放置的最佳放置方式是可以復(fù)制的。

這項(xiàng)研究是在少數(shù)能夠優(yōu)化這項(xiàng)技術(shù)并完善學(xué)習(xí)曲線的中心中進(jìn)行的。技術(shù)要求是這種治療方式(IRE)應(yīng)用較慢的原因之一，同樣也可以看做既是優(yōu)點(diǎn)又是局限的一把雙刃劍。然而，真正的化療、放療與IRE三聯(lián)療法可能提供最佳的疾病控制率，同時(shí)轉(zhuǎn)化為較好的生存獲益。

評(píng)論

賓夕法尼亞大學(xué)健康系統(tǒng)的Jeffrey A. Drebin認(rèn)為：“Martin等研究這項(xiàng)不可逆電穿孔新技術(shù)是值得祝賀的，在一個(gè)多學(xué)科綜合治療計(jì)劃中，他們運(yùn)用此技術(shù)對(duì)其中約三分之一局部進(jìn)展期胰腺癌患者進(jìn)行治療。已經(jīng)證明了這一技術(shù)合理的安全性和出色的局部控制率?！?/p>

Drebin也提出了關(guān)于患者適應(yīng)證的問(wèn)題：有多少患者最初考慮使用這種治療方法，但最終卻沒(méi)有達(dá)到IRE的要求?FOLFIRINOX和吉西他濱-白蛋白紫杉醇聯(lián)合化療的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期約為6個(gè)月。如果局部進(jìn)展期患者也是如此，那么半數(shù)或半數(shù)以上的患者可能永遠(yuǎn)不會(huì)有IRE治療的機(jī)會(huì)，因?yàn)樗麄儗⒃谶@6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)病情進(jìn)展。

Martin回應(yīng)表示，在他的機(jī)構(gòu)中，75%的Ⅲ期LAPC患者適合考慮IRE，這取決于其腫瘤大小(腫瘤>5 cm的患者不適合進(jìn)行IRE原位治療，如果顯微鏡下切緣為陽(yáng)性，那么只能進(jìn)行手術(shù)切除聯(lián)合IRE)。誘導(dǎo)治療后，10%~15%的患者因疾病進(jìn)展失去治療資格。最后，一些因極度虛弱且不能維持或提高自己體能狀態(tài)的患者失去了治療資格。因?yàn)榛颊咝枰谑中g(shù)過(guò)程中保持不動(dòng)，所以必須進(jìn)行全麻。不適合進(jìn)行IRE治療的患者的中位生存時(shí)間為6.8個(gè)月。

麻省總醫(yī)院Keith D.Lillemoe提出，在FOLFIRIFOX作為新輔助治療的年代，是否會(huì)有更多的患者成為IRE技術(shù)的候選者，而這與優(yōu)良的腫瘤反應(yīng)以及施行R0切除的可能性有關(guān)。新輔助治療后的影像學(xué)對(duì)于預(yù)測(cè)患者是否可行手術(shù)切除基本沒(méi)有價(jià)值。

Martin表示贊同，并回應(yīng)表示：“我們發(fā)現(xiàn)術(shù)前CT甚至MRI都不夠確切，對(duì)于這類有手術(shù)切除可能的患者，我們將他們送往手術(shù)室，從而提高評(píng)估的準(zhǔn)確性，因?yàn)榧词顾麄冊(cè)谑中g(shù)探查中被證實(shí)不可切除，我們?nèi)钥衫肐RE進(jìn)行腫瘤邊緣縮減或進(jìn)行原位IRE。為此，在術(shù)中必須廣泛評(píng)估是否需要判斷腫瘤的不可切除性。確定腫瘤是否可切除可以通過(guò)擴(kuò)大探查術(shù)或使用高品質(zhì)、高清晰度和運(yùn)動(dòng)補(bǔ)償角度的復(fù)合超聲成像來(lái)實(shí)現(xiàn)，這對(duì)于確定血管受侵還是完整至關(guān)重要。我們會(huì)廣泛利用術(shù)中超聲顯像進(jìn)行探查，如果手術(shù)可切除性很大，才擴(kuò)大手術(shù)切口。”

Lillemoe表示：“盡管這篇文章并未明確這一激動(dòng)人心的新型治療方法對(duì)局部晚期胰腺癌的作用，但它確實(shí)帶給我們希望，那怕僅僅是一厘米，也許后續(xù)的研究和隨機(jī)試驗(yàn)將會(huì)隨之而來(lái)?！边@些結(jié)果需要通過(guò)化療聯(lián)合放療對(duì)比化療、IRE和放療的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。

(編譯 白茗 審校 宋娜 劉云鵬)