在2015國際癌癥免疫治療大會，一項瑞典的研究數(shù)據(jù)顯示，修飾T細胞聯(lián)合常規(guī)化療治療復發(fā)難治性B細胞惡性腫瘤有效。在首批可評估療效的11例患者中，常規(guī)化療中添加靶向CD19的嵌合抗原受體(CAR)修飾的T細胞治療后，6例獲得完全緩解，但其中有2例隨后復發(fā)。(摘要號A041.)

6例有緩解的患者中，5例患者在T細胞輸注前90天接受化療，而且在CAR-T細胞輸注前也接受預處理化療，以降低腫瘤細胞負荷。其余5例患者僅接受早期化療。

瑞典烏普薩拉大學的Angelica Loskog稱：“令我們吃驚的是，在其他研究者公布的數(shù)據(jù)中，淋巴瘤患者僅接受低劑量的預處理也能達到完全緩解”。在CAR-T細胞輸注前幾周，腫瘤化療劑量的降低與化療預處理的效果似乎是相同的。

研究表明，CAR-T細胞在各種B細胞惡性腫瘤患者中都有活性。目前，大量的研究都集中在白血病患者中，包括在美國進行的一項B細胞淋巴瘤試驗，此試驗已證明由于此類患者體內(nèi)抑制CAR-T細胞活性的免疫抑制細胞的數(shù)量增加，所以實施CAR-T細胞治療更難。此外，血管異常和纖維組織累積可以阻礙腫瘤治療性T細胞的滲透。

研究細節(jié)

每個實驗室都有自行修飾改良的T細胞，Loskog和他的同事們研制了第3代CAR-T細胞，其中包括針對CD28和4-1BB的信號轉(zhuǎn)導結(jié)構(gòu)域，它們可作為共激活分子來發(fā)揮作用。在臨床前的模型中，經(jīng)抗原激活后，第3代CAR T細胞可表現(xiàn)出更強的活性和增殖能力。此外，他們在CAR-T細胞治療前為患者施加了旨在降低腫瘤負荷的化療，以應對患者體內(nèi)免疫抑制細胞數(shù)量過高的情況。

Loskog報道了一項正在進行的Ⅰ/Ⅱa期針對復發(fā)或難治性CD19陽性B細胞惡性腫瘤患者的臨床試驗結(jié)果。他們治療了12例患者，CAR-T細胞的劑量從2×107個/m2增加到2×108個/m2。其中1例患者(混合型濾泡/伯基特淋巴瘤)經(jīng)評價有應答。其余的11例患者包括3例彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)，1例濾泡性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL，2例慢性淋巴細胞白血病，2例套細胞淋巴瘤，3例急性淋巴細胞白血病。

所有淋巴瘤患者在CAR-T細胞輸注前3~90天都接受低劑量的標準化療。自第6例患者開始，患者均于T細胞輸注前1~2天接受預處理化療(環(huán)磷酰胺/氟達拉濱)，以減少免疫抑制細胞的數(shù)量和活性。

治療中的幾個關鍵點

在治療過程中有幾例患者發(fā)生了細胞因子釋放綜合征，這是一種常見的CAR-T細胞治療相關不良反應。一般情況下，該綜合征是可控的，不影響治療和對改良T細胞的應答。目前，研究者已經(jīng)完成了患者的評價并正在進行新患者的入組，他們已經(jīng)為下一個進行自體CAR-T細胞治療的患者制備了細胞。

Loskog表示，雖然每個實驗室都有各自的細胞生產(chǎn)技術，但是對于B細胞惡性腫瘤來說，此治療策略具有廣泛的適用性。運用不同的CAR和不同的技術分離細胞后，其在臨床初步獲得的完全緩解情況是相似的，4-1BB是一種CAR胞內(nèi)區(qū)的共刺激因子，它可能使某些患者獲得長期的完全緩解。但治療前的化療預處理對于減少調(diào)節(jié)性免疫細胞的數(shù)量似乎也至關重要。

為了控制患者免疫抑制細胞數(shù)量的影響，研究者已經(jīng)開始探索患者治療前后的免疫譜。初步研究結(jié)果表明，免疫抑制細胞數(shù)量隨著時間的延長而增加，這可能會干擾CAR-T細胞的作用。Loskog指出，特別是對淋巴瘤患者而言，在CAR-T輸注前消滅免疫抑制細胞至關重要。在CAR-T細胞輸注后的一段時間內(nèi)，支持治療也必要的，可在發(fā)揮CAR-T作用的同時調(diào)節(jié)抑制性細胞的數(shù)量。

(編譯 趙雪飛 審校 邱林)

哈爾濱血液病腫瘤研究所 邱林教授述評：

近年來，CAR-T細胞治療B淋巴細胞性白血病已經(jīng)取得突破性進展。美國的幾個臨床研究中心報道，在這群患者中取得高達60%～80%的臨床反應率。目前，世界各國都在積極開展CAR-T療法的臨床試驗，包括美國、英國、瑞典、中國、日本等。在美國臨床試驗注冊官網(wǎng)上，截至目前正在招募CAR-T療法的臨床試驗有50多項，涉及B細胞淋巴瘤/白血病、急性淋巴細胞白血病(ALL)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。雖然中國在CAR-T療法領域起步較晚，但目前北京大學腫瘤醫(yī)院和解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)都在開展相關臨床試驗。

雖然許多機構(gòu)都在進行CAR-T療法的研究，但目前并沒有統(tǒng)一的標準，他們在CAR設計、培養(yǎng)技術、淋巴細胞去除方法以及所治療的疾病等方面都有不同。如，美國國家癌癥研究院(NCI)使用的是靶向CD19含CD28共刺激域的第二代CAR，且通過逆轉(zhuǎn)錄病毒進行基因轉(zhuǎn)導，使用OKT3和IL2擴增，治療疾病是非霍奇金淋巴瘤。而賓夕法尼亞大學研究人員使用的是加入4-1BB共刺激分子的第二代CAR，使用抗-CD3/CD28擴增，通過慢病毒載體轉(zhuǎn)導，治療疾病是ALL和CLL。本文作者研發(fā)的第三代CAR在治療難治復發(fā)的淋巴瘤中顯示出明顯的療效，結(jié)果非常振奮人心。

目前CAR-T的免疫治療還面臨一些挑戰(zhàn)，如細胞因子釋放綜合征，免疫抑制細胞的處理，還有治療費用等。相信這些問題都會在下一代CAR-T的研發(fā)中逐步得到解決。