美國賓夕法尼亞大學(xué)的Minn等對放療和免疫檢查點的反應(yīng)機制和生物標(biāo)志進行了單一機構(gòu)的Ⅰ期試驗研究。結(jié)果提示：放療聯(lián)合抗-CTLA4治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者是安全有效的。黑色素瘤PD-L1升高是一種占主導(dǎo)地位的抗性機制。小鼠模型實驗顯示，放療結(jié)合抗-CTLA4、抗-PD-L1促進治療反應(yīng)有不同的作用機制。這項研究結(jié)果有助于將放療從局部治療模式向系統(tǒng)治療模式轉(zhuǎn)換。

該研究采用放療結(jié)合抗-CTLA4抗體(抗-CTLA4)治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，微不同解剖部位的單發(fā)病變(肺、骨、肝/皮下)施以不同的照射劑量(6~8 Gy，2~3次)。臨床前期的小鼠研究同步進行，利用基因和免疫變化探尋生物標(biāo)志并確定免疫反應(yīng)機制，旨在通過小鼠的研究結(jié)果指導(dǎo)檢查患者的病理和血液學(xué)指標(biāo)。

結(jié)果顯示：在所有接受治療的患者中，沒有觀察到劑量限制毒性的發(fā)生，大多數(shù)腫瘤消失。中位隨訪21.3個月，總生存率為35%(95CI 19%~64%)。小鼠模型研究顯示：放療聯(lián)合抗-CTLA4提高了療效;而未接受放療的腫瘤，其表現(xiàn)與患者身上的腫瘤表現(xiàn)是一致的，對治療是抗拒的。

無偏分析顯示：抗拒是由于上調(diào)了黑色素瘤細胞上的PD-L1，導(dǎo)致T細胞功能紊亂(枯竭)。綜合分析認為：抗-CTLA4抑制T調(diào)節(jié)細胞，放療增強T細胞受體(TCR)調(diào)節(jié)瘤內(nèi)T細胞的分化，抗-PD-L1逆轉(zhuǎn)了T細胞的枯竭;同步應(yīng)用時，導(dǎo)致雙免疫檢查點信號傳導(dǎo)的阻斷，進而下調(diào)了T細胞介導(dǎo)的腫瘤免疫應(yīng)答，而RT則刺激了TCR指令系統(tǒng)以促進外周克隆的產(chǎn)生。

與小鼠模型的研究結(jié)果一致，在臨床觀察病例中，黑色素瘤PD-L1低表達患者，放療聯(lián)合抗-CTLA4治療科顯著延長總生存期(HR=0.11，95CI 0.02~0.62;P=0.013)和無進展生存期(HR=0.08，95CI 0.01~0.76;P=0.028)，而PD-L1高表達患者疾病快速進展，T細胞也枯竭。

(編譯 范廷勇)