在2015年歐洲癌癥大會(huì)(ECC)上，英國(guó)劍橋臨床研究腫瘤學(xué)家Lucy.Yates報(bào)告的一項(xiàng)最大規(guī)模乳腺癌組織的最新基因測(cè)序研究顯示，復(fù)發(fā)病例有不同的基因遺傳圖譜，并暗示復(fù)發(fā)的遺傳驅(qū)動(dòng)基因有靶向藥物。(摘要號(hào) 1804)

該研究是迄今最大和最全面的研究，體現(xiàn)在復(fù)發(fā)乳腺癌的樣本數(shù)量和廣泛開(kāi)展的基因測(cè)序上(觀(guān)察了涉及癌癥相關(guān)途徑的365個(gè)基因)。雖然大多數(shù)乳腺癌可治愈，但仍有約20%的病例會(huì)復(fù)發(fā)。

研究者發(fā)現(xiàn)，癌癥復(fù)發(fā)的驅(qū)動(dòng)基因譜有明顯差異，這可能反映復(fù)發(fā)的可能性，同時(shí)也反映在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移階段可獲得突變差異。這一發(fā)現(xiàn)給腫瘤患者帶來(lái)希望，即最具復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能性的乳腺癌患者在初診時(shí)即可被識(shí)別。

該研究比較了836例原發(fā)腫瘤的組織樣本和161例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移組織樣本的乳腺癌基因構(gòu)成譜。該研究小組發(fā)現(xiàn)，與原發(fā)腫瘤的隊(duì)列相比，復(fù)發(fā)腫瘤隊(duì)列中有11個(gè)基因的表達(dá)顯著增高，表達(dá)最高的是TP53和ARID1B。66例患者可獲得多個(gè)樣本，其中包括每位患者的局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)標(biāo)本，以及21例原發(fā)腫瘤的樣本。這種多重采樣分析允許團(tuán)隊(duì)跟蹤突變的進(jìn)展。

Yates表示：“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)促進(jìn)乳腺癌復(fù)發(fā)的一些基因突變，這在首診時(shí)未復(fù)發(fā)的癌癥中比較少見(jiàn)。我們認(rèn)為，這些差異反映了基因遺傳差異，并導(dǎo)致復(fù)發(fā)，從首診到后來(lái)的復(fù)發(fā)這段期間發(fā)生了突變?！?/p>

但是，法國(guó)古斯塔夫·魯西癌癥研究所的Fabrice André質(zhì)疑，所有找到的復(fù)發(fā)樣本中富含的復(fù)發(fā)驅(qū)動(dòng)基因是否都可以驅(qū)動(dòng)腫瘤復(fù)發(fā)以及它們中的任何一個(gè)是否都可以作為復(fù)發(fā)的標(biāo)志物。他指出，盡管該研究發(fā)現(xiàn)11個(gè)基因在復(fù)發(fā)組織標(biāo)本中高度表達(dá)，但另一項(xiàng)研究(分析了183個(gè)樣本)發(fā)現(xiàn)這些基因中只有一個(gè)基因高度表達(dá)。

極端的異質(zhì)性需要多點(diǎn)活檢

Yates總結(jié)表示：“我們的數(shù)據(jù)顯示出極端的異質(zhì)性，并指出這需要原發(fā)灶、復(fù)發(fā)灶和配對(duì)的正常組織的基因組分析?！?/p>

挪威奧斯陸大學(xué)癌癥研究所的Anne-Lise Borresen-Dale表示：“我們需要一次又一次的活檢”，但André不知道作為“液體活檢”的循環(huán)腫瘤細(xì)胞是否也可以使用。

歐洲腫瘤大會(huì)的發(fā)言人Jorge Reis-Filho認(rèn)為：“相對(duì)于原發(fā)乳腺癌，這項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了推動(dòng)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性疾病的基因變異之間的差異，并強(qiáng)調(diào)在作出處理決定時(shí)分析轉(zhuǎn)移灶遺傳特征的重要性。”然而，Reis-Filho還警告表示：“個(gè)別患者不同轉(zhuǎn)移部位間的突變差異程度仍需確定，獲得轉(zhuǎn)移性腫瘤的遺傳物質(zhì)是最佳途徑。我們還需要了解在這種情況下是否存在單個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移的部位?！?/p>

Naredi說(shuō)：“這項(xiàng)研究還強(qiáng)調(diào)，我們應(yīng)該考慮把復(fù)發(fā)的腫瘤看作一種新事件，并慎重選擇正確的治療方式，而不是僅僅依靠從原發(fā)灶得出的信息。”

乳腺癌中的JAK抑制劑

在癌癥復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的晚期，樣本中出現(xiàn)的一些遺傳變化在診斷原發(fā)腫瘤中并沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)。研究人員表示，在這些后期突變中，兩個(gè)相關(guān)的抑癌基因(被稱(chēng)為JAK2和STAT3)在相同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中運(yùn)行。在一些乳腺癌患者中，這個(gè)信號(hào)通路的破壞似乎是有利于癌癥生存的。有趣的是，這與JAK2在其他某些癌癥的作用是相反的，因?yàn)镴AK2基因過(guò)表達(dá)促進(jìn)惡性腫瘤發(fā)展，而非抑制。

研究者指出，目前已知增強(qiáng)的JAK-STAT信號(hào)在乳腺癌干細(xì)胞的發(fā)育中及癌細(xì)胞系存活中起重要作用。臨床前證據(jù)提示，抑制該基因?qū)⒂欣诎┌Y的治療。但是，他們的研究結(jié)果表明，在一部分腫瘤中，抑制該途徑可產(chǎn)生相反的效果，還需進(jìn)一步驗(yàn)證?？傊?，這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了在精準(zhǔn)醫(yī)療時(shí)代理解乳腺癌異質(zhì)性的重要性。

(編譯 袁丹丹)