一項(xiàng)新的系統(tǒng)性回顧和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，目前的證據(jù)不足以證實(shí)泌尿系生物標(biāo)志物在膀胱癌診斷方面可以替代傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)檢查方法，這挫敗了人們對(duì)無(wú)創(chuàng)獲得的泌尿系生物標(biāo)志物能夠替代膀胱鏡檢查的希望。(Ann Intern Med. 2015年10月27日在線版)

研究的主要結(jié)果

該薈萃分析共納入57項(xiàng)研究，涵蓋了五種美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于膀胱癌診斷或復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)的生物標(biāo)志物，包括定性或定量檢測(cè)的核基質(zhì)蛋白22(NMP22)、定性或定量檢測(cè)的膀胱腫瘤抗原(BTA)、熒光原位雜交(FISH)、熒光免疫組化ImmunoCyt和Cxbladder。每一種都通過(guò)膀胱鏡檢查和病理檢查來(lái)評(píng)估結(jié)果。

該研究的主要作者、美國(guó)俄勒岡州健康與科學(xué)大學(xué)的Roger Chou表示：“這些生物標(biāo)志物的敏感性和特異性都不達(dá)標(biāo)，即使聯(lián)合使用生物標(biāo)志物和尿細(xì)胞學(xué)檢查，仍有10%的腫瘤無(wú)法被檢出。所獲似然比均提示這些標(biāo)志物都不夠強(qiáng)大，它們的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值或陰性預(yù)測(cè)值結(jié)果都不足以證實(shí)膀胱癌”

在接受這些生物標(biāo)志物檢查前，患者患有膀胱癌的似然比為5%(通過(guò)患者的癥狀、年齡和危險(xiǎn)因素等綜合判斷)，如果結(jié)果陽(yáng)性，似然比被提高到14%~21%;如果結(jié)果是陰性，似然比被下降到1.5%~2.5%。假設(shè)患者在接受檢查前患有膀胱癌的似然比為20%，如果結(jié)果是陽(yáng)性的，似然比會(huì)被提高到39%~56%;如果結(jié)果是陰性的，似然比會(huì)被降低到6.8%~11%。這意味著，有10%的陰性結(jié)果患者存在膀胱癌。鑒于許多臨床醫(yī)生都認(rèn)為該比例太高，因此目前還不能放棄膀胱鏡檢查。

這些生物標(biāo)志物對(duì)膀胱癌診斷的敏感性為57%~82%;特異性為74%~88%。隨著腫瘤分級(jí)分期的增加敏感性會(huì)提高。對(duì)于部分生物標(biāo)志物，其對(duì)于初次診斷膀胱癌的敏感性高于復(fù)發(fā)診斷。Chou說(shuō)道，在一種生物標(biāo)志物可以完全替代標(biāo)準(zhǔn)的診療手段之前，他希望其敏感性和特異性都能超過(guò)90%，理想狀態(tài)下應(yīng)該接近100%，尤其是敏感性。

膀胱鏡的重要性暫不可替代

Chou認(rèn)為，因?yàn)樯飿?biāo)志物檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的患者下一步應(yīng)該接受膀胱鏡檢查，所以生物標(biāo)志物篩查無(wú)法降低膀胱鏡檢查的必要性。此外，他們發(fā)現(xiàn)半數(shù)檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性患者的膀胱鏡檢查為陰性，即使在膀胱癌的高危人群中也是如此。

費(fèi)城Fox Chase癌癥中心的Phillip H. Abbosh和Elizabeth R. Plimack認(rèn)為，從性價(jià)比的角度考慮，即使對(duì)于淺表性膀胱癌患者，單純膀胱鏡檢查也是最具性價(jià)比的。他們也提到，膀胱鏡檢查漏檢時(shí)，生物標(biāo)志物同樣也會(huì)漏檢。

Plimack表示：“如果尿液檢查就可以診斷新發(fā)或復(fù)發(fā)的淺表性膀胱癌，并且有助于部分消極患者豁免膀胱鏡檢查，那么確實(shí)可以降低費(fèi)用。此外，許多患者都不愿意接受那些會(huì)帶來(lái)不適、泌尿系統(tǒng)感染、尿道狹窄、有時(shí)需要住院的檢查操作。但在目前狀態(tài)下，生物標(biāo)志物的檢查并不能幫助臨床醫(yī)生免掉那些檢查。

標(biāo)志物未來(lái)的發(fā)展會(huì)更好

在頭對(duì)頭的研究中，定量的NMP22和定性的BTA在檢測(cè)精度上類似。其他生物標(biāo)志物很少有頭對(duì)頭研究來(lái)比較。因此，Chou建議泌尿系生物標(biāo)志物可以作為膀胱癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的一種輔助監(jiān)測(cè)手段。即使膀胱鏡檢查結(jié)果是陰性的，當(dāng)尿細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果模棱兩可時(shí)，生物標(biāo)志物的檢測(cè)結(jié)果仍可提供參考。

關(guān)于生物標(biāo)志物是否可以用來(lái)預(yù)測(cè)膀胱癌不同治療手段的療效差異，可用于預(yù)測(cè)預(yù)后或者預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，尚需開(kāi)展多項(xiàng)研究予以探索。

Plimack介紹，將來(lái)還會(huì)有更好的生物標(biāo)志物，整合了纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3(FGFR3)熱點(diǎn)突變(大部分淺表性膀胱癌均存在)的研究正在進(jìn)行，這一生物標(biāo)志物即檢測(cè)FGFR3的突變，也檢測(cè)CpG甲基化島，可以檢測(cè)不止一種類型的腫瘤特異性改變(如免疫組化加上點(diǎn)突變或mRNA突變)，也許可以提高檢出的敏感性，同時(shí)不降低特異性。

(編譯 湯星星 審校 張寧)