在2015年血液腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會議(SOHO)上，美國梅奧診所的Shaji Kumar報(bào)告，隨著多發(fā)性骨髓瘤(MM)定義的不斷完善，需要隨訪和治療的患者數(shù)目有了一定數(shù)量的增加，鑒于MM疾病特征和高風(fēng)險(xiǎn)期疾病數(shù)據(jù)的更新，其治療進(jìn)展已經(jīng)有了很大的變化，因此需要對單克隆免疫球蛋白疾病的評價(jià)及治療開展更多的研究。

一項(xiàng)回顧分析表明：自梅奧診所入組1960~2011年就診的45 366例患者的數(shù)據(jù)中，MM占單克隆免疫球蛋白疾病的18%，不明意義的單克隆免疫球蛋白疾病(MGUS)占57%，淀粉樣輕鏈淀粉樣變占9.5%，淋巴增殖樣疾病占4%，冒煙型骨髓瘤占4%，巨球蛋白血癥占2.5%以及孤立性或髓外漿細(xì)胞瘤。小病亞種共占總數(shù)的4%。

單克隆免疫球蛋白疾病的診斷有兩個(gè)必要條件：即存在克隆性漿細(xì)胞，以及大多數(shù)患者的血液或尿液中存在單克隆蛋白。主要檢測方法包括血清或尿蛋白電泳，免疫固定電泳以及血清游離輕鏈的測定。

Kumar介紹：“單克隆漿細(xì)胞疾病表現(xiàn)為一系列動態(tài)變化的疾病。疾病初期表現(xiàn)為單克隆蛋白水平的逐漸增高，隨后是骨髓中單克隆細(xì)胞比例的不斷增加，最終疾病進(jìn)展為終末器官損害?！?/p>

骨髓瘤的癌前狀態(tài)有特殊的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以MGUS的診斷為例，要求血清單克隆蛋白<3 g/dl，骨髓中漿細(xì)胞比例<10%，24小時(shí)尿蛋白<500 mg，并且沒有骨髓瘤的臨床癥狀或淀粉樣變性。冒煙型骨髓瘤的診斷條件為：血清單克隆蛋白(IgG或IgA)≥3 g/dl，骨髓中漿細(xì)胞比例為10%~60%，同時(shí)沒有骨髓瘤的臨床癥狀或淀粉樣變性。

高?；颊叩拇_定

Kumar表示，未來的挑戰(zhàn)在于對那些不符合目前診斷標(biāo)準(zhǔn)但卻患有高風(fēng)險(xiǎn)疾病患者的診斷。MGUS和冒煙型骨髓瘤進(jìn)展為MM是兩種截然不同的疾病進(jìn)程。MGUS的進(jìn)展緩慢，并且病情穩(wěn)定，每年的進(jìn)展率為1%。相反，冒煙型骨髓瘤的臨床進(jìn)展非常快，超過一半的患者在5年內(nèi)，三分之二的患者在10年內(nèi)及四分之三的患者在15年內(nèi)可進(jìn)展為MM。

針對骨髓微環(huán)境的研究可清晰地展示克隆細(xì)胞的演變過程。該過程始于克隆性漿細(xì)胞的存在和惡性克隆的狀態(tài)的缺失(MGUS)，接著是惡性克隆細(xì)胞的存在(冒煙型骨髓瘤)，然后疾病逐漸進(jìn)展，惡性克隆是數(shù)目增加并成為優(yōu)勢細(xì)胞群，最終不存在非惡性克隆性漿細(xì)胞(骨髓瘤癥狀)。

提高對于疾病自然進(jìn)程的認(rèn)識和理解為早期干預(yù)和改變疾病進(jìn)程所必需。Kumar認(rèn)為，由于高鈣血癥是終末器官損害的主要誘因，所以大量研究主要集中在預(yù)防或逆轉(zhuǎn)骨疾病上。針對繼發(fā)于骨疾病所致高鈣血癥而誘發(fā)的腎衰竭，這種預(yù)防或逆轉(zhuǎn)或有助于患者腎功能的部分恢復(fù)，但仍應(yīng)警惕腎衰竭提示患者的預(yù)后不良。

尋找新的生物標(biāo)志

醫(yī)生需要設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)明確預(yù)防疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物。目前已被確定的多種可加劇疾病進(jìn)展為骨髓瘤的預(yù)測因素包括：骨髓浸潤，游離輕鏈比例，單克隆蛋白濃度/速度，免疫不全麻痹，細(xì)胞遺傳學(xué)，增殖率，外周漿細(xì)胞，骨疾病和血管事件。

Kumar認(rèn)為傳統(tǒng)的高危因素?zé)o法區(qū)分出哪些是不符合現(xiàn)行骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)但卻處于高風(fēng)險(xiǎn)的患者。一些替代的監(jiān)測指標(biāo)已經(jīng)取得了可喜的結(jié)果，如監(jiān)測患者的血清游離輕鏈水平。

梅奧診所的人員研究了“寡核苷酸分泌性骨髓瘤”的患者，其特點(diǎn)為血中或尿中單克隆蛋白的水平低于現(xiàn)行診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)電泳測定法的檢測靈敏度為50%~75%，但是血清游離輕鏈測定法可以監(jiān)測這些患者的疾病進(jìn)程。

有回顧性分析顯示，10%的新發(fā)骨髓瘤患者處于前寡核苷酸分泌性骨髓瘤狀態(tài)，這種情況顯著增加了病情惡化的可能性。進(jìn)一步的分析表明：3%的患者的骨髓漿細(xì)胞比例為≥60%，其中有95%的患者在隨后的2年內(nèi)進(jìn)展為MM，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間為7個(gè)月。另外一項(xiàng)小研究顯示，60%的骨髓浸潤患者在中位隨訪15月后都進(jìn)展為有癥狀的骨髓瘤患者。

研究人員已經(jīng)將游離輕鏈比率作為檢測手段，用以監(jiān)測冒煙型骨髓瘤患者進(jìn)展為癥狀性骨髓瘤的高風(fēng)險(xiǎn)狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)，游離輕鏈比率≥100的患者中，有98%的患者進(jìn)展為癥狀性骨髓瘤，中位進(jìn)展時(shí)間為15個(gè)月;而游離輕鏈比率<100的患者的中位進(jìn)展時(shí)間為55個(gè)月。

監(jiān)測高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)展為癥狀性骨髓瘤的其他的潛在標(biāo)志包括：高水平的漿細(xì)胞(2年進(jìn)展率為80%)，骨髓漿細(xì)胞的高增殖率(80%)，冒煙型骨髓瘤的演變(65%)，異常漿細(xì)胞免疫(≥95%)合并免疫不全麻痹(50%)，以及細(xì)胞遺傳學(xué)風(fēng)險(xiǎn)高(50%)。

Kumar表示，這些替代指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值尚待確認(rèn)。但是一些研究中的指標(biāo)可提示患者2年進(jìn)展率達(dá)80%，只有適合地監(jiān)測了這些標(biāo)志物，他們才能明確告訴患者進(jìn)展為骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)非常高的，并共同探討治療的時(shí)機(jī)。

(編譯 韓宇 審校 王化泉)