根據(jù)2015年美國生殖醫(yī)學(xué)會年會上展示的研究顯示，基因構(gòu)成在女性乳腺癌化療后能否保留生育能力方面起了很大作用。(ASRM 2015 摘要號O-7)

美國加州大學(xué)圣地亞哥分校Lindsey Charo指出，進(jìn)行以環(huán)磷酰胺(CTX)為基礎(chǔ)的化療的年輕乳腺癌患者，CYP2C19和GSTA1(兩種與CTX代謝相關(guān)的酶)的變異與化療后的卵巢功能有關(guān)。

在一項前瞻性多中心隊列研究中，116名絕經(jīng)前女性被診斷為乳腺癌(0-Ⅲ期)，并且接受了CTX為基礎(chǔ)的化療，治療后縱向隨訪追蹤她們的月經(jīng)情況。

化療開始時，患者的中位年齡為39.7歲，中位BMI為24 kg/m2。分別對患者的4個基因進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性(SNP)基因分型，其中CYP3A4和CYP2C19與CTX在機體內(nèi)的活化有關(guān)，GSTA1和GSTP1與CTX的清除有關(guān)。

中位隨訪595天后，28%的女性發(fā)生了化療相關(guān)的閉經(jīng)。最終研究發(fā)現(xiàn)CYP3A4和GSTP1的基因變異與化療后卵巢功能的關(guān)系不密切，但是CYP2C19和GSTA1則與卵巢功能關(guān)系密切。

95.1%的女性有至少一個野生型CYP2C19等位基因。與之相比，CYP2C19變異的純合子女性中化療導(dǎo)致閉經(jīng)的風(fēng)險升高了4.6倍。然而，在校正年齡及三苯氧胺暴露因素之后，CYP2C19基因變異的影響減弱了(HR=2.8, 95%CI 0.9-8.5)。納入者中77.6%的女性有至少一個野生型GSTA1等位基因，與之相比，GSTA1變異的純合子女性中化療導(dǎo)致閉經(jīng)的風(fēng)險更低(HR=0.22)。校正年齡及三苯氧胺暴露因素后，這一關(guān)聯(lián)仍然顯著(HR=0.23, 95%CI 0.06-0.96)。

Charo表示，這些關(guān)聯(lián)性與研究者們最初的預(yù)測恰恰相反。有文獻(xiàn)顯示CYP2C19的變異會導(dǎo)致CTX活性的下降，所以理論上會降低卵巢損傷的風(fēng)險。之前的研究已經(jīng)表明GSTA1變異會導(dǎo)致CTX清除率的下降，理論上會增加卵巢損傷的風(fēng)險。

目前最可能的解釋是，CTX的代謝和基因構(gòu)成之間有一種復(fù)雜的關(guān)系。例如，有的研究表明CYP2C19變異只在某些特定劑量的CTX時與卵巢功能有顯著聯(lián)系。另外，這些基因有廣泛的多態(tài)性，這種多態(tài)性不僅表現(xiàn)在SNP水平，還表現(xiàn)在基因的插入、刪除和拷貝數(shù)的變化。所以，與一種具體的SNP的關(guān)聯(lián)可能不會直接關(guān)系到CTX代謝基因的功能活性。特定SNP的檢測可能與其他更重要的CTX代謝基因有關(guān)，或與其他可致卵巢損傷的藥有關(guān)，只是我們目前還未明確。最后，大多數(shù)患者接受的化療制劑不只一種，其他藥物的影響可能比CTX更大，且她們也可能服用了多種其他藥物。

紐約羅斯維爾癌癥中心Song Yao教授表示，這個領(lǐng)域一直未被重視，該研究報告為該領(lǐng)域提供了一些早期證據(jù)，證明基因型可能預(yù)測是否發(fā)生化療相關(guān)閉經(jīng)中有一定作用。這項預(yù)測可能會對最優(yōu)治療方案的選擇及乳腺癌治療后的生活規(guī)劃有重要的作用。需要強調(diào)的是，目前的發(fā)現(xiàn)仍需要被他人獨立驗證，且以后的研究應(yīng)該更加全面地檢測基因型，不能僅限于這項研究中的幾個基因。

(編譯 司婧 黃乃思 審校 吳炅)

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評：

乳腺癌化療導(dǎo)致的卵巢功能損傷日益受到重視。已開展的保護(hù)卵巢功能藥物的臨床研究，其結(jié)果對臨床實踐的指導(dǎo)價值較為有限。這項研究著眼于患者的表觀遺傳學(xué)改變，分析某些基因的SNP與特定細(xì)胞毒藥物導(dǎo)致的卵巢功能減退之間的關(guān)聯(lián)，為全面、深入研究這一問題開拓了思路。相信隨著研究廣度的提高，變異基因篩選技術(shù)的改進(jìn)，有望獲得更為詳實的多基因預(yù)測工具，并進(jìn)行臨床驗證。顯而易見，這一研究的價值會使眾多有生育意愿的乳腺癌患者從中獲益。