轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者對治療的臨床轉(zhuǎn)歸存在較大差異，找到潛在的分子標(biāo)志物可能有助于預(yù)測療效。第14屆國際腎癌研討會(IKCS)中有兩項(xiàng)報(bào)道的早期數(shù)據(jù)可能最終會使腎癌的治療更加個(gè)體化。

“我們需要不斷尋找腎癌的生物標(biāo)記物，我們正在進(jìn)步，但仍有很長的路要走，”哥倫比亞泌尿?qū)W會腫瘤分會主任 Jaime Cajigas教授評論道，“生物標(biāo)記物的確存在，我們需要發(fā)現(xiàn)它們并據(jù)此給出最佳治療?！?/p>

PD-L1表達(dá)與不良預(yù)后

在第1項(xiàng)研究中，猶他大學(xué)Huntsman癌癥研究院的David Gill及其同事發(fā)現(xiàn)，接受高劑量白介素-2治療的轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者，PD-L1表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)。

“腎細(xì)胞癌被認(rèn)為是一種免疫治療反應(yīng)性腫瘤，這使得學(xué)者們關(guān)注免疫調(diào)節(jié)策略，以激發(fā)抗腫瘤免疫活性。高劑量白介素-2治療的有效率大概在16%至20%之間，10%的患者可獲得完全緩解”。

值得關(guān)注的是，完全緩解的患者中有許多獲得長期緩解，盡管治療期間和治療完成后的遠(yuǎn)期毒性發(fā)生率相對較低，但急性毒副反應(yīng)限制了該治療的實(shí)施。

Gill指出，由于存在毒副反應(yīng)，NCCN推薦該治療可選擇性應(yīng)用于體能狀態(tài)較好且臟器功能正常的患者，目前需要找到可預(yù)測療效的生物標(biāo)志物以更好地選擇那些能夠從高劑量白介素-2治療中獲益的患者。

透明細(xì)胞癌較其他腎細(xì)胞癌PD-L1表達(dá)更高，且與免疫反應(yīng)下降有關(guān)。

該研究納入了58例接受高劑量白介素-2治療并能獲得免疫組化檢測的轉(zhuǎn)移性透明腎細(xì)胞癌患者?；颊咧形荒挲g55歲，大部分為男性(78%)。根據(jù)國際轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌數(shù)據(jù)庫聯(lián)盟(IMDC)風(fēng)險(xiǎn)分級，58例患者中8例(18%)被認(rèn)為預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)較低，42例(72%)為中危，8例(14%)為高危。

腫瘤組織中PD-L1陽性定義為1%的腫瘤細(xì)胞膜著色。9例(16%)患者有1%的PD-L1表達(dá)，其中6例(67%)IDMC風(fēng)險(xiǎn)分級為中危，3例(33%)風(fēng)險(xiǎn)分級為高危。

結(jié)果表明，PD-L1表達(dá)增加與總生存和無進(jìn)展生存時(shí)間縮短相關(guān)，且兩者均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相較于無PD-L1表達(dá)的患者，有PD-L1表達(dá)的患者總生存從37.3月縮短至13.7月。PFS的結(jié)果也類似(3.1個(gè)月 vs 7.3個(gè)月，P=0.088)。

6例患者(12%)對治療完全緩解，而表達(dá)PD-L1的患者中無一列完全緩解。4例(8%)出現(xiàn)部分緩解，而表達(dá)PD-L1的患者中1例(11%)出現(xiàn)部分緩解。無PD-L1表達(dá)的患者總客觀緩解率為20%，有表達(dá)者總客觀緩解率為11%。

Gill總結(jié)指出，接受高劑量白介素-2治療的患者，PD-L1表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，這提示白介素-2的免疫激發(fā)作用可能低于PD-L1的免疫削弱作用。

預(yù)測VEGF TKIs療效

在第二項(xiàng)研究中，研究者在經(jīng)VEGF TKIs治療患者中關(guān)注了可以預(yù)測療效和生存結(jié)局的相關(guān)分子標(biāo)志。

VEGF TKIs是轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇，但患者的臨床結(jié)局卻差異巨大，因此明確該治療的臨床療效預(yù)測標(biāo)志物可以更好地選擇患者。

為評估潛在生物標(biāo)志物對療效和生存的預(yù)測作用，Agarwal等檢測了86例轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌患者經(jīng)福爾馬林固定-石蠟包埋的腫瘤組織中提取的基因組DNA。

共65例患者對治療有反應(yīng)。其中16例為長期有效(定義為無進(jìn)展生存期大于18月)，21例為短期有效(定義為無進(jìn)展生存期<6個(gè)月)。

根據(jù)基因組分析，患者被分為3組。這包括長期有效對比短期有效的患者，有臨床獲益和無臨床獲益的患者，有客觀緩解和無客觀緩解的患者。

通過比較基因組雜交(array-CGH)和與生存轉(zhuǎn)歸相關(guān)的不同拷貝數(shù)變異(CNAs)評估基因擴(kuò)增/缺失狀態(tài)。采用Fisher精確概率法分析客觀緩解率(完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定、疾病進(jìn)展)。利用一個(gè)包含腎細(xì)胞癌中76個(gè)常見變異基因和16個(gè)有預(yù)后預(yù)測價(jià)值的單核苷酸多態(tài)性的雜交捕獲板進(jìn)行高通量平行測序，檢測核苷酸變異情況。

研究者發(fā)現(xiàn)與治療有效持續(xù)時(shí)間較長的患者相比，20例對VEGF TKIs治療有效維持時(shí)間較短的患者中明顯出現(xiàn)10p15.2-p15.1區(qū)段的基因擴(kuò)增(P<0.05)，該區(qū)段的基因擴(kuò)增與不良預(yù)后相關(guān)(P=0.04)。

在所有16例長期有效的患者中，11例患者存在大量的拷貝數(shù)變異(CNAs)，其中僅5q14.3區(qū)段基因擴(kuò)增與較好的預(yù)后相關(guān)(P=0.01)。

在評估客觀緩解率時(shí)發(fā)現(xiàn)，完全/部分緩解或疾病穩(wěn)定患者與疾病進(jìn)展者相比，有9種基因拷貝數(shù)變異存在顯著差異，而完全/部分緩解患者與疾病穩(wěn)定/進(jìn)展患者相比，有8種拷貝數(shù)變異存在顯著差異。

18例療效維持時(shí)間較短的患者和10例療效維持時(shí)間較長的患者均可獲得測序信息。這些患者VHL, PBRM1, BAP1和SET02基因突變頻率與預(yù)期結(jié)果一致。

Agarwal總結(jié)道：移性腎細(xì)胞癌中有一些基因拷貝數(shù)可以預(yù)測VEGF TKI的療效和生存轉(zhuǎn)歸，希望能將這些結(jié)果在更大的患者群中進(jìn)一步驗(yàn)證。

(編譯 杜成 審校 謝曉冬)