美國FDA日前批準(zhǔn)了施貴寶PD-1抑制劑 Nivolumab(納武單抗，Opdivo)的新適應(yīng)證，治療此前接受過治療的晚期腎細(xì)胞癌。

腎細(xì)胞癌(RCC)是泌尿系統(tǒng)腫瘤中惡性度較高也是最常見的腫瘤之一，我國腎癌的發(fā)病率在泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占第二位，僅次于膀胱癌。在Nivolumab獲批之前，靶向治療是晚期RCC患者最常用的治療方法，于2007年獲批上市的mTOR抑制劑替西羅莫司(Temsirolimus)是唯一在隨機(jī)對照試驗中顯示總生存期優(yōu)勢的上市藥物。

Nivolumab這一新的適應(yīng)證批準(zhǔn)是基于一項入組821例晚期腎細(xì)胞癌患者的隨機(jī)對照臨床試驗結(jié)果，所有入組患者此前都接受過抗血管生成藥物治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展。Nivolumab治療組和依維莫司對照組相比，生存期有顯著改善(25個月 vs. 19.6個月)。更重要的是Nivolumab組有21.5%的患者緩解持續(xù)了23個月，而Afinitor對照組只有3.9%的患者緩解持續(xù)13.7個月，可見Nivolumab有顯著的緩解持續(xù)時間優(yōu)勢，且與PD-L1受體的表達(dá)無關(guān)。

與其他適應(yīng)證一樣，Nivolumab治療RCC也獲得了FDA的突破性藥物認(rèn)定、快速通道及優(yōu)先評審資格。Nivolumab與另一個mTOR抑制劑阿昔替尼(Afinitor，2009年獲批)的頭對頭比較臨床試驗結(jié)果表明，Nivolumab不僅顯著延長晚期RCC患者生存期，緩解率和緩解持續(xù)時間也有顯著改善。

在RCC之前，Nivolumab已分別于2014年12月和2015年3月獲批治療晚期黑色素瘤和非鱗非小細(xì)胞肺癌。Nivolumab 這一適應(yīng)證批準(zhǔn)是基于CheckMate 057 研究，該研究入組582 例晚期非鱗NSCLC 患者，患者接受含鉑兩藥化療后疾病進(jìn)展，中位總生存Nivolumab 組較多西他賽組長3 個月(12.2 個月 vs. 9.4 個月)，有PD-L1 表達(dá)的患者獲益更顯著，中位總生存達(dá)到17.2~19.4 個月。這一批準(zhǔn)較FDA 一般流程提前了3 個月。雖然該藥療效與PD-L1 表達(dá)正相關(guān)，但FDA 并未限制其僅用于PD-L1 陽性患者，只同時批準(zhǔn)Dako 的PD-L1 檢測試劑PD-L1 IHC28-8，以便醫(yī)生決定哪些患者可從Nivolumab 治療獲益。

此外，Nivolumab在多種其他類型腫瘤中也顯示出治療潛力。Nivolumab對晚期RCC患者的耐受性良好，常見副作用包括乏力、咳嗽、惡心、皮疹、呼吸困難、腹瀉、便秘、食欲減退、腰痛及關(guān)節(jié)痛。

無疑腫瘤免疫療法將繼續(xù)成為今后5年制藥工業(yè)的最大研究熱點之一。更多的免疫哨卡抑制劑將相繼上市，這不僅包括更多的抗PD-1/PD-L1抗體(如Durvalumab)，其他的免疫療法(比如IDO抑制劑、STING激動劑)及細(xì)胞療法(比如各種CAR-T、TCR)也將以最快速度進(jìn)入臨床，占領(lǐng)預(yù)計將高達(dá)350億美元的免疫抗腫瘤市場。

其中制藥業(yè)的一個重要方向是研發(fā)不同配對的復(fù)方組合，比如Nivolumab與易普利姆瑪(Ipilimumab，Yervoy)復(fù)方組合已獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。不過雖然這些復(fù)方組合的療效優(yōu)勢已獲得證實，但同時增加的副作用還有較大的不確定性。比如阿斯列康公司最近因為T790變異EGFR抑制劑AZD9291和PD-L1抗體Durvalumab組合在臨床試驗中因肺間質(zhì)損傷而暫時中止試驗。因此，抗腫瘤免疫療法與其他療法如何搭配組合將會是未來5年臨床藥物研發(fā)的重要方向。

(編譯 李力)