日本千葉市癌癥中心Shuichi Hironaka等報告，S-1和亞葉酸聯(lián)合奧沙利鉑方案比S-1聯(lián)合亞葉酸鈣方案，或S-1聯(lián)合順鉑方案治療晚期胃癌更有效，且不良反應(yīng)可接受。( Lancet Oncol.2015年11月25日在線版)

雖然亞葉酸能增強(qiáng)氟尿嘧啶的療效，但亞葉酸鈣+替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對于進(jìn)展期胃癌的聯(lián)合抗腫瘤療效目前仍未知。該項多中心、隨機(jī)、開放的Ⅱ期臨床試驗自日本的25家綜合性醫(yī)院或?qū)？浦行恼心剂四挲g≥20歲，不能手術(shù)或具有可測量病灶的復(fù)發(fā)胃癌并初次接受化療的患者，旨在比較S-1聯(lián)合亞葉酸、S-1聯(lián)合亞葉酸鈣和奧沙利鉑、及S-1聯(lián)合順鉑作為晚期一線治療進(jìn)展期胃癌方案的有效性和安全性。

患者被隨機(jī)(1︰1 ︰1)分配接受S-1聯(lián)合亞葉酸鈣(S-1 40~60 mg口服;亞葉酸鈣25 mg，每天兩次持續(xù)1周;每2周為1療程)，S-1聯(lián)合亞葉酸和奧沙利鉑(S-1+亞葉酸鈣用法同組一;奧沙利鉑靜脈注射85 mg/m2，第1天，每2周為1療程)，或S-1聯(lián)合順鉑(S-1 40~60 mg，一日兩次口服3周;順鉑60 mg/m2，第8天，每5周為1療程)。采用極小化隨機(jī)法并運用體能狀態(tài)(0~1分)及腫瘤分期(Ⅳ期或復(fù)發(fā))作為分層因素。主要研究終點是獨立評估全面分析各組的總反應(yīng)率。這項試驗在Japic CTI注冊，編號為111635。

結(jié)果顯示，2011年10月20日至2012年12月17日，共隨機(jī)分配了145例患者：其中S-1聯(lián)合亞葉酸鈣組49例，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣和奧沙利鉑組47例，S-1聯(lián)合順鉑組49例。

獨立評審委員會評定客觀緩解情況，S-1聯(lián)合亞葉酸有20例獲得客觀緩解(43%，95%CI 28.3%~57.8%)，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣和奧沙利鉑組的為31例(66%，95%CI 50.7%~79.1%)，S-1聯(lián)合順鉑組的為22例(46%，95%CI 31.4%~60.8%)，F(xiàn)isher確切概率法檢驗發(fā)現(xiàn)，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣組對比S-1聯(lián)合順鉑組的P值為0.84，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣及奧沙利鉑組對比S-1聯(lián)合順鉑組的P值為0.063，S-1聯(lián)合亞葉酸鈣和奧沙利鉑組對比S-1聯(lián)合亞葉酸組的P值為0.038。

最常見的3~4級不良事件分別是中性粒細(xì)胞減少(S-1聯(lián)合亞葉酸組發(fā)生3例，6%;S-1聯(lián)合亞葉酸鈣和奧沙利鉑組發(fā)生12例，26%;S-1聯(lián)合順鉑組發(fā)生17例，35%)、食欲下降(分別為：6例，13%;14例，30%;12例，24%)，貧血(分別為：5例，10%例;7例，15%;13例，27%)以及低鈉血癥(分別為：2例，4%;2例，4%;9例，18%)。

(編譯 張燕 審校 林鋒)

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院 鄧艷紅教授述評：

總體而言，這是個設(shè)計比較混亂的研究。主要有以下幾個缺陷導(dǎo)致這個研究對臨床實踐的幾乎沒有任何指導(dǎo)意義。首先，亞葉酸是氟尿嘧啶的生物調(diào)節(jié)劑，盡管第一組是S1加亞葉酸的聯(lián)合，實際上作用機(jī)制仍然是氟尿嘧啶，因此該研究的前兩組仍可視為比較氟尿嘧啶單藥基礎(chǔ)上加或不加奧沙利鉑，早有大量的Ⅲ期研究已證實聯(lián)合奧沙利鉑能顯著增加氟尿嘧啶的療效，本研究不能在原來的基礎(chǔ)上增加更多證據(jù)，而筆者認(rèn)為合理的比較應(yīng)該是S1聯(lián)合奧沙利鉑的基礎(chǔ)上，加或者不加亞葉酸，以期得出在口服制劑的氟尿嘧啶中，亞葉酸是否也能起到像與靜脈使用的氟尿嘧啶聯(lián)合那樣的增敏作用。其次，第二組和第三組的比較也令人混淆，是比較加或不加亞葉酸，還是順鉑與奧沙利鉑之間的比較?早在2013年JapicCTI 101021研究就已經(jīng)報到了大型Ⅲ期研究結(jié)果，比較SOX VS SP，共納入685例患者，得出這兩個方案療效相當(dāng)，且SOX方案不良反應(yīng)更低，況且，本研究盡管數(shù)值上看起來S1聯(lián)合亞葉酸加奧沙利鉑比S1加順鉑的有效率高(66% vs 46%)，但統(tǒng)計學(xué)并未達(dá)到有意義，且3~4級骨髓抑制更明顯。再次，在晚期胃癌的治療中，有效率與PFS和OS的相關(guān)性并不強(qiáng)，以有效率為研究終點的研究不應(yīng)該被推薦。事實上，化療藥物的各種組合在胃癌的一線治療中已經(jīng)有大量的研究，不論鉑類、紫衫類、蒽環(huán)類之間的互相比較，還是兩藥、三藥的比較實際上都不能分出高下，也充分說明了化療藥物提高的空間相當(dāng)有限，未來的研究應(yīng)該更多的著眼于如果進(jìn)行胃癌亞型分析，整合包括分子標(biāo)志物、部位、Lauren分型、腫瘤負(fù)荷等因素，根據(jù)不同的亞型選擇不同的靶向藥物聯(lián)合化療。