約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心的最新研究結(jié)果提示，部分罕見的HER2基因“錯義”突變似乎不是引起乳腺癌增殖和擴(kuò)散的因素。一些相關(guān)的研究也提示，在5%的乳腺癌患者中存在上述基因突變，但這種基因突變可能并不能預(yù)測抗HER2靶向藥物的療效，這點(diǎn)有別于常見的HER2基因擴(kuò)增或過表達(dá)與靶向治療之間的關(guān)系。(自ASCO Post)

研究者預(yù)計，有1/5的乳腺癌患者存在HER2基因擴(kuò)增。通過對癌組織標(biāo)本的檢測，可以明確這種被稱為“HER2陽性”的腫瘤，目前也有針對HER2基因擴(kuò)增患者的靶向藥物。由于這種罕見突變并不會引起蛋白質(zhì)的過度合成，因此用于篩選蛋白質(zhì)過度合成的實(shí)驗(yàn)室模型常常會忽略這種類型的基因突變。來自Kimmel癌癥中心的Ben Ho Park表示，約有5%的乳腺癌患者存在HER2錯義突變。

在其他科研成果報道了這些錯義突變后，Park等也開展了關(guān)于“靶向治療HER2陽性乳腺癌的藥物是否對攜帶這些錯義突變的腫瘤有效”的研究。

研究小組分別將7個在人類乳腺癌中發(fā)現(xiàn)的錯義突變植入正常的乳腺細(xì)胞、HER2蛋白正常表達(dá)和基線HER2突變的乳腺癌細(xì)胞中。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅有一個HER2錯義突變會增加HER2的活性，且這一現(xiàn)象僅在HER2錯義突變與其他腫瘤相關(guān)基因突變共存的細(xì)胞系中出現(xiàn)。在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，上述錯義突變并沒有加速腫瘤的形成或擴(kuò)散。

Park提到，盡管錯義突變很罕見，但在美國每年新增的210 000例乳腺癌患者中，有10 000多例患者會攜帶HER2錯義突變，因此對于這些突變的深入研究也很重要。

HER2陽性的患者通常會接受HER2靶向藥物治療，如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、T-DM1或拉帕替尼。但由于HER2錯義突變往往出現(xiàn)在HER2陰性乳腺癌患者中，Park認(rèn)為目前并不清楚HER2靶向藥物對攜帶這些罕見突變的患者是否有效。他提到：“不同于HER2基因擴(kuò)增和過表達(dá)，對于HER2錯義突變的認(rèn)識相對較少。目前進(jìn)行中的研究正在觀察像曲妥珠單抗這樣的藥物是否對攜帶錯義突變的乳腺癌有效，但是這些都不是標(biāo)準(zhǔn)治療?！?/p>

Park還提到，早期研究表明有一種被稱為L755S的HER2錯義突變，它的過表達(dá)可導(dǎo)致患者對拉帕替尼耐藥。但是在Park等的實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系中，當(dāng)該突變基因的活性在正常范圍內(nèi)時，并未發(fā)現(xiàn)存在拉帕替尼耐藥。

研究者們認(rèn)為這些結(jié)果在臨床上非常重要，因?yàn)檫@意味著如果攜帶的基因突變表達(dá)在正常范圍，那么這類患者對拉帕替尼仍然是敏感的。

Park提到，一些觀察HER2靶向藥物對HER2錯義突變腫瘤有效性的臨床研究仍在進(jìn)行中。根據(jù)對治療的反應(yīng)，探討腫瘤遺傳特征的作用可以幫助思考如何針對這些突變采用更恰當(dāng)?shù)陌邢蛑委煛?/p>

(編譯 朱安婕 審校 袁芃)