葡萄膜黑色素瘤是黑色素瘤中一種少見且難治的類型，目前治療的有效率很低。近期兩項小樣本研究顯示，晚期葡萄膜惡性黑色素瘤的兩種治療策略顯示出一定的前景，但并無明顯獲益。(2015年黑色素瘤研究國際會議)

第一項研究中評價了依維莫司聯(lián)合長效緩釋帕瑞肽在晚期葡萄膜黑色素瘤中的療效，但13例患者中僅3例(23%)具有臨床獲益。

第二項研究中，研究者在該中心治療的5例轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤患者中觀察了MEK抑制劑曲美替尼的療效。他們發(fā)現(xiàn)曲美替尼在所有接受治療的患者中顯示出了“合理的臨床療效”，1例患者疾病穩(wěn)定長達34周。

生物學(xué)特性與皮膚惡性黑色素瘤不同

葡萄膜惡性黑色素瘤是常見的成人眼內(nèi)惡性腫瘤。原發(fā)于葡萄膜的惡性黑色素瘤發(fā)病率僅次于皮膚惡性黑色素瘤。因為近半數(shù)患者會出現(xiàn)致命的肝轉(zhuǎn)移，因此總生存期(OS)較差。

其生物學(xué)特性與皮膚惡性黑色素瘤不同，現(xiàn)今尚無被批準(zhǔn)的系統(tǒng)治療方案能延長轉(zhuǎn)移性葡萄膜惡性黑色素瘤的生存期。

去年黑色素瘤研究國際會議上報道的一項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)劑Ipilimumab在一部分患者中顯示出療效。盡管該試驗的主要研究終點OS并無改善，但是該藥對轉(zhuǎn)移性患者的客觀緩解率還是令人振奮的。疾病控制率接近50%，疾病穩(wěn)定率達39.71%，部分緩解率達6.45%。

聯(lián)合治療

今年的黑色素瘤研究國際會議會議上，基于臨床前模型提出一個假說，用依維莫司和長效緩釋帕瑞肽(生長激素抑制素受體激動劑)同時阻斷mTOR和IGF-1可在葡萄膜惡性黑色素瘤中發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

一項小樣本Ⅱ期研究入組了14例轉(zhuǎn)移性葡萄膜惡性黑色素瘤患者，因為入組緩慢，13例患者在達到主要研究終點前提前進行了療效評價。患者均接受每日依維莫司10 mg聯(lián)合每28天長效緩釋帕瑞肽60 mg。

試驗的主要研究終點是臨床獲益率(RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)，16周以內(nèi)疾病穩(wěn)定或任何客觀緩解率)。

13例患者中，3例具有臨床療效;7例達到疾病穩(wěn)定，中位持續(xù)時間為8周;2例略微有效。

對于這種少見的腫瘤亞型，目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。研究者為了獲得陽性結(jié)果，制定了相對寬松的目標(biāo)，要求25例中的5例患者出現(xiàn)明顯的腫瘤縮小或疾病穩(wěn)定達16周。3例患者達到了研究目標(biāo)，但因為口腔潰瘍和厭食這兩種不良反應(yīng)進行了減量，并且在停止入組前退出試驗，轉(zhuǎn)而參與了其他臨床試驗。

研究者對8例可評價患者進行了基線奧曲肽掃描，其中7例有至少1處攝取病灶?？傊?0%的病灶(13/26例)奧曲肽高攝取，與RECIST所評估的緩解情況無關(guān)。

這種聯(lián)合方案在葡萄膜惡性黑色素瘤中療效有限，并且該小樣本研究顯示奧曲肽掃描并不能預(yù)測腫瘤緩解(P>0.1)。

然而，研究者Shoushtari強調(diào)：“對經(jīng)選擇的人群，該治療方案可能獲益。我們觀察到一個趨勢，奧曲肽依賴的腫瘤個體具有更高的生長穩(wěn)定性，這些腫瘤可能比其他腫瘤更容易受抑制這條通路的影響?！?/p>

這種聯(lián)合治療方案的主要的缺點是耐受性。因為耐受性欠佳并且未達到明顯的腫瘤縮小和疾病穩(wěn)定，該方案目前已停止。這是第一項同時抑制這兩種通路治療葡萄膜惡性黑色素瘤的臨床研究，并且在真實世界中再次驗證了個體化治療聯(lián)合方案加重不良反應(yīng)的觀點。

靶向MAPK通路的治療

第二項研究中Srinath Sundararajan等發(fā)現(xiàn)曲美替尼對皮膚黑色素瘤有效，但是其在葡萄膜黑色素瘤中的數(shù)據(jù)有限。

葡萄膜黑色素瘤并不像皮膚黑色素瘤一樣多攜帶BRAF突變。轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤仍缺乏有效率較高的系統(tǒng)治療方法來提高生存期，目前平均生存期僅幾個月。

研究表明，MAPK激酶通路在80%的葡萄膜惡性黑色素瘤患者中過度激活，在這一人群中應(yīng)用MEK抑制劑抑制該通路可能具有臨床獲益。

Sundararajan等回顧了曲美替尼的治療經(jīng)驗并且入組了5例之前接受該藥治療的葡萄膜黑色素瘤患者。

患者的中位年齡為55歲，80%為女性，80%存在肝轉(zhuǎn)移，80%存在高乳酸脫氫酶(LDH)血癥。其中2例患者確診轉(zhuǎn)移前于治療原發(fā)灶后接受過全身輔助治療。5例患者接受了中位10周的曲美替尼治療。中位PFS為10周，中位OS為31周。

Sundararajan表示：“1例患者疾病穩(wěn)定持續(xù)長達34周，幾乎為8個月。這表明疾病對治療的反應(yīng)存在異質(zhì)性，一部分患者對該藥物治療療效遠優(yōu)于其他人?！弊畛Ｒ姷牟涣挤磻?yīng)為胃腸道和皮膚毒性，1例患者因出現(xiàn)3級皮疹而必須終止治療。

既往研究數(shù)據(jù)顯示，曲美替尼對這部分患者的療效欠佳，因此，即使曲美替尼在這項小樣本回顧性研究中具有一定的療效，仍需進一步的研究評估。轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤治療選擇極少，新的靶向藥和免疫治療的研發(fā)對于這種高致命性腫瘤極為必要。

Sundararajan指出，一項正在進行的Ⅱ期臨床研究正在評估曲美替尼聯(lián)合GSK2141795在葡萄膜黑色素瘤中的療效。該研究正在進行，有望提供前瞻性數(shù)據(jù)。

另外一項正在進行的Ⅲ期安慰劑對照研究——SUMIT研究評價了另一種MEK抑制劑司美替尼對于達卡巴嗪化療在葡萄膜黑色素瘤中的療效，結(jié)果尚未公布。

早前Ⅱ期研究中司美替尼在緩解率和無進展生存期上顯示出一定的療效，但總生存期并無獲益，并且不良反應(yīng)發(fā)生率很高。

“我們對葡萄膜黑色素瘤生物學(xué)特性的認識促進了多種基于發(fā)病機制治療模式的出現(xiàn)，包括靶向MAPK通路、PI3K/mTOR通路和生長抑素受體通路。”哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心黑色素瘤研究所主任Richard D. Carvajal表示，“不幸的是，該疾病中藥物的研發(fā)具有很大挑戰(zhàn)。以上兩項研究表明依維莫司聯(lián)合帕瑞肽和曲美替尼單藥的療效有限，并且前者聯(lián)合治療的毒性非常大?！?/p>

(編譯 高舒航 審校 劉基巍)