美國研究者Brian Durie等報告SWOG S0777結(jié)果顯示，在不需求立即自體造血干細(xì)胞移植未治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者中，來那度胺-地塞米松誘導(dǎo)方案中加入硼替佐米可帶來統(tǒng)計學(xué)顯著的、臨床上有意義的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)獲益。盡管存在神經(jīng)毒性的增加，VRd方案安全性可接受，耐受性良好，是潛在的新的標(biāo)準(zhǔn)方案。(摘要號 25)

來那度胺聯(lián)合地塞米松(Rd)方案是既往未治療MM患者的標(biāo)準(zhǔn)方案之一。SWOG S0777是一項隨機Ⅲ期臨床試驗，比較了Rd和硼替佐米、來那度胺聯(lián)合地塞米松(VRd)方案。主要終點為無進(jìn)展生存(PFS)，預(yù)先設(shè)定單側(cè)分層對數(shù)秩檢驗顯著性水平為0.02。分層因素包括國際分期系統(tǒng)(ISS)分期(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)、移植需求(是或否)等總計6種分層組合。次要研究終點為總體緩解率(ORR)、總體生存(OS)和安全性數(shù)據(jù)。

生存終點事件分析納入了474例患者：232例被隨機分入Rd組，242例被分入VRd組。Rd患者接受來那度胺25 mg/d(d1~21)、地塞米松40 mg/d(d1、8、15、22)，28天為一周期。VRd組患者接受來那度胺25 mg/d(d1~14)、地塞米松20 mg/d(d1、2、4、5、8、9、11、12)，硼替佐米1.3 mg/m2(靜推，d1、4、8、11)，21天為一周期。所有患者接受阿司匹林325 mg/d預(yù)防。VRd組患者根據(jù)研究所的常規(guī)另外接受HSV預(yù)防治療。誘導(dǎo)治療是6療程(28天一周期)的Rd或8療程(21天一周期)的VRd方案，后續(xù)接上Rd維持治療直到病情進(jìn)展、毒性不可接受或撤回知情。初始分析使用預(yù)先設(shè)置的單側(cè)分層對數(shù)秩檢驗。

結(jié)果顯示：VRd及后續(xù)Rd完成后方統(tǒng)計數(shù)據(jù)。2008~2012年，來自48個研究所的525例患者參與了隨機。51例患者(29例被分入Rd組，22例被分入VRd組)最終不能參加評估，主要原因為：實驗室檢查前或后基線數(shù)據(jù)丟失，或未完成有效基線檢查(40例);未達(dá)到可評估病灶的標(biāo)準(zhǔn)(6例);骨髓功能異常(1例);肌酐清除率異常(1例);既往其他腫瘤病史(1例);既往治療史(1例);既往超過2周激素治療史(1例)。對數(shù)秩檢驗達(dá)到了預(yù)設(shè)的顯著性水平0.02。分層風(fēng)險比為0.742(96%Wald置信區(qū)間為0.579~0.951)，VRd對比Rd的PFS單側(cè)分層對數(shù)秩P值為0.0066;OS在VRd組也有改善，風(fēng)險比(HR)為0.666，雙側(cè)對數(shù)秩P值為0.0114。

中位PFS為43個月(VRd)對比31個月(Rd);中位OS為未達(dá)到(PFS)對比63個月(Rd)。VRd和Rd兩組間患者特征配對良好，除了前者女性較少(37% vs 47%，P=0.033)，≥65歲老年人較少(38% vs 48%，P=0.042)。單因素Cox回歸分析顯示與PFS、OS改善有關(guān)的因素為：VRd組(HR分別為0.72和0.65，P均為0.006);血紅蛋白≥10 g/dl(HR分別為1.17和1.43，P分別為0.2和0.026);ISS分期較低(HR分別為1.35和1.98，P分別為0.014和<0.001)。VRd組的ORR為71.07%，Rd組的為63.79%。

兩組間不良反應(yīng)分級和毒性分級數(shù)據(jù)均相差無幾。最常見血液學(xué)不良事件為(≥3級且至少為可能與治療有關(guān))為血紅蛋白減低(VRd組為13%，Rd組為16%)、白細(xì)胞減低(VRd組為14%，Rd組為16%)、淋巴細(xì)胞減低(VRd組為23%，Rd組為18%)、中性粒細(xì)胞減低(VRd組為19%，Rd組為21%)、血小板減低(VRd組為18%，Rd組為14%)。最常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)(≥3級且至少可能與治療有關(guān))為：乏力(VRd組為16%，Rd組為14%)、感覺神經(jīng)病(VRd組為23%，Rd組為3%)、高血糖(VRd組為7%，Rd組為11%)、血栓栓塞事件(VRd組為8%，Rd組為9%)、低鉀血癥(VRd組為9%，Rd組為6%)、肌無力(VRd組為7%，Rd組為4%)、腹瀉(VRd組為8%，Rd組為2%)、脫水(VRd組為8%，Rd組為2%)。如預(yù)計相符，≥3級神經(jīng)病變在VRd組顯著增加(24% vs 5%，P<0.0001)。16例患者出現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤，7例(3%)為VRd，9例(4%)為Rd組。

(編譯 王維達(dá) 審校 王亮 呂躍)

中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 呂躍教授述評：

這是一項隨機Ⅲ期臨床試驗比較了Rd和硼替佐米、來那度胺聯(lián)合地塞米松(VRd)方案的臨床研究。研究發(fā)現(xiàn)未治療MM患者的來那度胺-地塞米松誘導(dǎo)方案中加入硼替佐米可帶來統(tǒng)計學(xué)上顯著、臨床上有意義的PFS和OS獲益。這提示我們多藥聯(lián)合，也是一個研究方向。但是，多發(fā)性骨髓瘤的治療，仍然沒有取得革命性進(jìn)展，還有許多工作要做。