一項(xiàng)大型臨床研究的結(jié)果顯示，促黃體生成素釋放激素類似物(LHRHa)與化療同時(shí)應(yīng)用，可保護(hù)絕經(jīng)前乳腺癌女性的卵巢功能及生育功能。(JAMA. 2015, 314: 2625-2627;2632-2640.)

這項(xiàng)在早期乳腺癌患者中預(yù)防化療所致絕經(jīng)的Ⅲ期臨床研究——Gruppo Italiano Mammella 6(PROMISE-GIM6)評(píng)估了LHRHa曲普瑞林在激素受體陽性及陰性乳腺癌患者中的療效。

結(jié)果顯示，與單獨(dú)應(yīng)用化療相比，曲普瑞林聯(lián)合化療可改善卵巢功能的長期恢復(fù)率。與單純化療相比，曲普瑞林治療者中更多女性成功懷孕，但差異無顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的疾病無進(jìn)展生存期亦沒有顯著差異。預(yù)防早期絕經(jīng)研究(POEMS)通過應(yīng)用戈舍瑞林得出了相似的結(jié)果。

意大利PROMISE-GIM6研究的主要負(fù)責(zé)人Lucia Del Mastro認(rèn)為，PROMISE-GIM6研究以及POEMS-SWOG S0230研究的結(jié)果均表明，在早期接受輔助或新輔助化療的絕經(jīng)前女性生育保護(hù)策略中，除了胚胎及卵子冷凍保存技術(shù)外，LHRHa的卵巢功能臨時(shí)抑制也可以成為一種保護(hù)卵巢功能的有效手段。

波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院布萊根婦女醫(yī)院、Dana-Farber癌癥中心的Ann Partridge認(rèn)為，雖然由于樣本量相對較小導(dǎo)致結(jié)果并不完美，但對于將來非常有生育醫(yī)院的患者來說，這也是一種新的可以備選的方式。

卵巢功能喪失是患者面臨的一個(gè)嚴(yán)重問題

Del Mastro表示，卵巢功能喪失以及無法生育是抗癌治療帶來的后遺癥，這些后遺癥給全球年輕乳腺癌患者的健康帶來了負(fù)面影響。胚胎及卵子冷凍保存技術(shù)是目前癌癥患者保留生育功能的金標(biāo)準(zhǔn)，但時(shí)至今日，仍沒有經(jīng)證實(shí)的可有效保護(hù)卵巢功能的方式。

PROMISE-GIM6研究是目前為止規(guī)模最大的、旨在評(píng)估臨時(shí)應(yīng)用LHRHa卵巢功能抑制對于保護(hù)年輕乳腺癌患者卵巢功能可行性的臨床研究。同時(shí)，PROMISE-GIM6研究的隨訪時(shí)間更長，并且與POEMS研究相比，它納入了激素受體陽性以及激素受體陰性的全部患者。數(shù)據(jù)顯示，這一方法不僅對激素受體陰性的乳腺癌患者安全有效(2015 St. Gallen國際專家共識(shí)組及NCCN指南也支持這種做法)，對超過65%的激素受體陽性人群依然安全有效。

PROMISE-GIM6的研究數(shù)據(jù)

PROMISE-GIM6研究納入了281例Ⅰ~Ⅲ期絕經(jīng)前激素受體陽性或陰性的乳腺癌女性，年齡24~45歲(中位年齡39歲)。其中148例女性隨機(jī)接受了化療聯(lián)合曲普瑞林治療，133例接受了單純化療。

研究在意大利16個(gè)中心開展，入組時(shí)間從2003年10月持續(xù)至2008年1月，最后一次隨訪為2014年6月。中位隨訪時(shí)間為7.3年(四分位間距為6.3~8.2年)。

與對照組相比，LHRHa組患者的長期月經(jīng)恢復(fù)率(定義為至少出現(xiàn)一次月經(jīng)周期)更高。LHRHa組患者的5年累積月經(jīng)恢復(fù)率為72.6%(95%CI 65.7%~80.3%)，對照組的為64.0%(95%CI 56.2%~72.8%)。

LHRHa組患者懷孕事件更多(8例 vs 3例)。LHRHa組患者的5年累積懷孕率為2.1%(95%CI 0.7%~6.3%)，對照組的為1.6%(95%CI 0.4%~6.2%)。化療5年之后共有5例懷孕，其中4例發(fā)生在LHRHa組。

LHRHa組患者的5年無病生存率為80.5%，對照組的為84%。這一風(fēng)險(xiǎn)增加但無顯著性差異的現(xiàn)象似乎只發(fā)生于激素受體陰性的人群中。對激素受體陽性的患者，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為0.96(95%CI 0.55~1.70);對于激素受體陰性的患者，HR為2.11(95%CI 0.74~5.98)。

Del Mastro指出：“我們的研究結(jié)果可以幫助臨床醫(yī)生就其年輕患者化療期間保護(hù)卵巢功能及生育功能等給出咨詢意見”?；熎陂g臨時(shí)應(yīng)用LHRHa進(jìn)行卵巢功能抑制，可以將化療引起的卵巢功能早衰率降低15%，可以帶來更高的卵巢功能長期恢復(fù)率，可以提高患者在化療結(jié)束后的懷孕概率，并且這一治療方式對她們疾病的預(yù)后并無影響。

Partridge在相關(guān)評(píng)論中寫道，PROMISE-GIM6研究結(jié)果顯示，接受這一治療方式在治療相關(guān)性不育方面有輕微獲益。這項(xiàng)研究以及POEMS研究均反映了關(guān)注及改善患者關(guān)鍵生活質(zhì)量事件的重要性，這也給患者提供了新的治療方式以及支持護(hù)理方式，并最終為年輕癌癥患者高度重視的事件提供了希望。

Partridge指出，PROMISE-GIM6研究是至今為止兩個(gè)最大的相關(guān)臨床研究之一，其結(jié)果證實(shí)，不論對激素受體陽性還是陰性的乳腺癌患者，LHRHa帶來的卵巢功能抑制聯(lián)合化療均可以降低化療后患者的早期絕經(jīng)率。接受卵巢抑制的人群生育率也有微弱的提升，這與POEMS研究結(jié)果一致。這些結(jié)果均顯示，卵巢功能抑制的應(yīng)用在預(yù)防早期絕經(jīng)以及生育保護(hù)方面均有一定潛在益處。

(編譯 蘭波 審校 李俏 徐兵河)

表 兩組患者月經(jīng)恢復(fù)率

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院 徐兵河教授述評(píng)：

長期以來，許多學(xué)者都在探索如何在化療的同時(shí)保護(hù)年輕患者的卵巢功能。我國絕經(jīng)前乳腺癌患者所占比例較歐美國家更高，因此化療期間卵巢功能的保護(hù)是我國女性患者更加關(guān)注的問題。這項(xiàng)Ⅲ期研究向我們展示了LHRHa在預(yù)防化療導(dǎo)致閉經(jīng)和保護(hù)生育功能方面的潛在益處，為臨床應(yīng)用LHRHa提供了一定程度的循證證據(jù)，但可能由于樣本量的限制，雖然研究結(jié)果在數(shù)值上有差異，但尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平。同時(shí)研究結(jié)果也顯示，在激素受體陰性人群中存在未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著水平的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的增加，提示我們還需要更大樣本量的臨床證據(jù)以進(jìn)一步支持臨床應(yīng)用LHRHa保護(hù)卵巢功能。