美國Dana-Farber癌癥研究中心泌尿生殖腫瘤科的Lauren C. Harshman報告，聯(lián)合應(yīng)用他汀類藥物能夠延長阿比特龍在去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)中的持續(xù)活性。在224例CRPC患者中，在使用他汀類藥物的患者中阿比特龍的療效持續(xù)時間更長，分別為14.2個月和9.2個月(對比未使用他汀類藥物的患者;HR=0.79，P=0.14)。(摘要號 196)

Harshman表示：“該結(jié)論與我們最初的猜測結(jié)果相反，我們初期的臨床工作認(rèn)為他汀類藥物會在分子水平發(fā)揮競爭作用，從而負(fù)面影響阿比特龍的療效”。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLCO2B1為了能夠進(jìn)入細(xì)胞，能夠激活一系列的抗腫瘤化合物和激素，包括他汀類藥物和腎上腺雄激素脫氫表雄酮(DHEAS)。為了進(jìn)入SLCO2B1，他汀類藥物與DHEAS競爭，并且可能延長雄激素剝奪治療(ADT)的作用時間。但是阿比特龍作為雄激素合成抑制劑，也需要經(jīng)由SLCO介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)。在缺乏他汀類藥物而存在SLCO2B1時，阿比特龍抑制細(xì)胞生長的效能最為強(qiáng)大。當(dāng)存在他汀類藥物時，阿比特龍抑制細(xì)胞增殖的能力下降，并且抑制程度與他汀類藥物濃度呈正比。

她進(jìn)一步解釋了藥物間相互作用的機(jī)制。在SLCO2B1降低的情況下，阿比特龍抑制細(xì)胞生長的效果就會減弱。所以他們前期臨床工作證明阿比特龍可能是利用SLCO2B1作為運(yùn)輸中介，并且猜測他汀類藥物或許與阿比特龍存在競爭作用從而降低阿比特龍的效果。但是，目前的研究結(jié)果的確與他們之前的猜測結(jié)果相反。

維持療效持續(xù)時間的趨勢

為了評估他汀類藥物對阿比特龍治療效果的影響，Harshman等針對224例CRPC后使用阿比特龍的患者進(jìn)行了回顧性分析，所有的患者資料均采自研究所的數(shù)據(jù)庫。大部分患者(96%)在開始進(jìn)行阿比特龍治療時存在轉(zhuǎn)移;26%的患者之前接受過多西紫杉醇化療，7%的患者之前接受過恩雜魯胺治療;41%的患者服用過他汀類藥物。

盡管這并不是一項隨機(jī)試驗，但兩組患者均均衡了臨床基線參數(shù)和人口因素，例如：Gleason評分，局部治療，開始阿比特龍治療時轉(zhuǎn)移的部位。盡管如此，在沒有使用他汀類藥物的患者中，M1期患者的百分比要高于使用他汀類藥物患者(20% vs 11%)。

阿比特龍平均治療時間為10.7個月(1~61個月)。在進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的時候，160例(70%)患者沒有繼續(xù)進(jìn)行治療。開始進(jìn)行阿比特龍治療后平均隨訪時間為27.8個月。服用他汀類藥物的患者阿比特龍維持效果時間有更長的趨勢，同時使用多西他賽或者恩雜魯胺的患者也有這種趨勢(HR=0.75)。之前使用過多西他賽和恩雜魯胺的患者再使用阿比特龍的有效期則明顯縮短。

在研究者將之前使用過多西他賽、恩雜魯胺和轉(zhuǎn)移的部位這些因素一同分析時，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物和阿比特龍之間的關(guān)系并沒有改變(HR=0.81，P=0.18)。使用他汀類藥物和未使用他汀類藥物患者的前列腺特異性抗原(PSA)水平在開始進(jìn)行阿比特龍治療時并沒有顯著性差異(20.3 ng/dl vs 16.9 ng/dl)，兩組近80%的患者PSA明顯下降(最大降低幅度：-80% vs -87%)。

該分析的價值

他汀類藥物能夠增強(qiáng)阿比特龍活性的機(jī)制目前尚未明確。Harshman闡述：“他汀類藥物有增強(qiáng)阿比特龍的趨勢，但是統(tǒng)計學(xué)分析上并沒有差異，可能是由于統(tǒng)計患者數(shù)量較少的緣故。我們猜測可能為他汀類藥物對阿比特龍藥物有累積效果和阻斷了DHEAS的攝取所致”。

另外，他汀類藥物會通過延長藥物的暴露和增加藥物效果來抑制肝臟內(nèi)阿比特龍藥物成分的攝取。

Harshman補(bǔ)充道：“無論如何，我們還是有了有趣的結(jié)果，認(rèn)為這個結(jié)果值得我們針對更多的患者數(shù)據(jù)資料進(jìn)行回顧分析。我們目前對另外一個合作醫(yī)療中心的患者數(shù)據(jù)資料正在進(jìn)行分析，期望數(shù)據(jù)與我們的研究結(jié)果相符，使試驗結(jié)果更具說服力”。

此外，加州大學(xué)海倫蒂勒癌癥研究中心Charles Ryan表示贊同上述觀點(diǎn)。他認(rèn)為分析結(jié)果的確證明他汀類藥物能夠增強(qiáng)阿比特龍的有效持續(xù)時間，盡管統(tǒng)計學(xué)差異并不顯著。Ryan表示：“更為重要的是，雄激素要進(jìn)入腫瘤細(xì)胞需要通過載體，而轉(zhuǎn)運(yùn)阿比特龍所使用的載體同時被他汀類藥物阻斷?？傮w而言，分析得到的結(jié)果非常有趣，可以通過對其他醫(yī)學(xué)中心的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析進(jìn)一步證實”。他汀類藥物能夠有效增加心腦血管疾病的患者的生存率，所以醫(yī)生需要將這一因素考慮進(jìn)去。令人比較欣慰的是，這些患者的耐受性均較好，并且此類藥物能被廣泛應(yīng)用，同時這些數(shù)據(jù)及假設(shè)也在生物學(xué)上比較合理地解釋了為什么他汀類藥物有此作用。

(編譯 王碩 審校 張寧)