IMvigor210研究的更新數(shù)據(jù)顯示，正在研究中的癌癥免疫治療藥物Atezolizumab(MPDL3280A)可明顯改善轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者的總緩解率(ORR)，且療效是持續(xù)的。此外，這些數(shù)據(jù)還表明，雖然程序性死亡配體1(PD-L1)的表達(dá)上調(diào)可改善患者的緩解率，但其低表達(dá)不會(huì)阻礙患者的疾病改善;同時(shí)還觀察到即使在那些預(yù)后很差的患者中，疾病是否完全緩解也與PD-L1的表達(dá)水平無關(guān)。(摘要號 355)

研究背景

“目前，轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是以鉑類為基礎(chǔ)的化療，但這些來自IMvigor210研究的數(shù)據(jù)顯示Atezolizumab有可能成為轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的標(biāo)準(zhǔn)治療”，杰斐遜大學(xué)醫(yī)院泌尿生殖系腫瘤中心的Jean  H. Hoffman-Censits表示，如果轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者在接受以鉑類為基礎(chǔ)的化療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，那么其ORR和生存率通常很差，可選的后續(xù)治療也非常有限。醫(yī)生每天都要迎接挑戰(zhàn)來處理這類不幸的患者，只能使用不良反應(yīng)大又不能增加生存率的化療。因此，醫(yī)生們太需要一種既有效又可耐受的新療法了。

目前正在研究中的Atezolizumab是一種可以靶向結(jié)合PD-L1的單克隆抗體，2015年剛剛被美國FDA批準(zhǔn)用于治療表達(dá)PD-L1的轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。通過抑制PD-L1，Atezolizumab可以增強(qiáng)T細(xì)胞功能，使被抑制的免疫細(xì)胞重新激活。

第二組的研究結(jié)果

IMvigor210是一項(xiàng)多中心、開放性單臂Ⅱ期臨床研究，Hoffman-Censits等在該研究中入組了310例局部高級別轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者(無論患者是否表達(dá)PD-L1)，以觀察Atezolizumab的療效和安全性。初始治療(二線或更高治療)就出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者在第1天靜脈注射Atezolizumab 1200 mg，21天為一個(gè)周期，直到患者無法繼續(xù)獲益。2015年公布的數(shù)據(jù)顯示該研究的主要研究終點(diǎn)客觀緩解率已經(jīng)達(dá)到。

在IMvigor210研究中患者被分為兩組，其中一組為未接受治療的且不適合接受以鉑類為基礎(chǔ)化療的局限性高級別或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者。這組患者的數(shù)據(jù)暫時(shí)無法評價(jià)，Hoffman-Censits表示這些數(shù)據(jù)將來才能發(fā)布。

第二組是在以鉑類為基礎(chǔ)的化療期間或之后出現(xiàn)了疾病進(jìn)展的患者，其中41%的患者在進(jìn)入研究之前接受了至少兩種治療。

治療開始前，通過免疫組化明確PD-L1在腫瘤浸潤免疫細(xì)胞(IC)中的表達(dá)情況，并以此來篩選患者，PD-L1陽性的患者被分配入3個(gè)亞組：IC 2/3(至少5%)組，IC 1(1%~5%)組和IC 0(少于1%)組。

與對照組相比，所有亞組患者的客觀緩解率都達(dá)到了10%。雖然PD-L1高表達(dá)與緩解率呈正相關(guān)，但I(xiàn)C 0組和IC 1組也觀察到了緩解，并且包括完全緩解的患者。

在ORR方面，IC 2/3組為26%，IC 0/1組為18%，總體患者的為15%。在IC 2/3組中有11%的患者獲得了完全緩解，總體患者中這一比例為5%。這些緩解均可持續(xù)，中位隨訪11.7個(gè)月(0.2~15.2個(gè)月)，未觀察到中位持續(xù)時(shí)間(2.0~13.7個(gè)月)。

Hoffman-Censits指出：“在限定時(shí)間內(nèi)，84%的患者獲得了緩解，這一結(jié)果很讓人震驚”。

數(shù)據(jù)顯示，即使在那些預(yù)后非常差的患者中也觀察到了疾病緩解。在243例內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者中ORR為10%，在97例肝轉(zhuǎn)移的患者中ORR為6%，在193例ECOG評分為1分的患者中ORR為10%，在68例血紅蛋白水平低于10 g/dl的患者中ORR為9%。

整體上，中位無進(jìn)展生存時(shí)間為2.1個(gè)月。6個(gè)月的中位無進(jìn)展生存率IC 2/3組為30%，IC 1組為17%，IC 0組為21%。IC 2/3組中位總生存時(shí)間為11.4個(gè)月，IC 0/1組的為6.7個(gè)月，所有患者的為7.9個(gè)月。12個(gè)月的總生存率在IC 2/3組為48%，在IC 0/1組為30%，所有患者的為36%。

“作為二線治療，這些數(shù)據(jù)達(dá)到了12個(gè)月總生存率20%的預(yù)計(jì)值”，Hoffman-Censits認(rèn)為，“這些數(shù)據(jù)非常振奮人心”。

總體腫瘤負(fù)荷的減少和PD-L1的表達(dá)有關(guān)，IC 2/3組為61%，IC 1組為45%，IC 0組為30%。

安全性也可以接受，總體上該藥物能被良好地耐受。雖然65%的患者出現(xiàn)了不良事件，但只有11%為嚴(yán)重的不良事件。治療中無死亡事件，中斷治療率僅為4%。最常見的3~4級不良事件為乏力、貧血、肺炎和高/低血壓。大約5%的患者會(huì)出現(xiàn)3~4級免疫相關(guān)的不良事件。

亟須第一組患者的數(shù)據(jù)

“這一藥物可能會(huì)改變膀胱癌的治療標(biāo)準(zhǔn)”，北卡羅萊納大學(xué)Lineberger綜合癌癥中心的William Y. Kim如是說。該研究基于之前的Ⅰ期研究，Ⅰ期研究檢測了該類患者中PD-L1的抑制情況。該研究的優(yōu)勢之一是納入患者數(shù)量較多，“我已經(jīng)忘記了上一次見到這種納入310例轉(zhuǎn)移性膀胱癌患者的研究是什么時(shí)候了”，Kim指出，“還有一點(diǎn)很重要，相比于Ⅰ期研究，該研究無需患者高表達(dá)PD-L1，也不對此進(jìn)行篩選，這或可解釋為何緩解率和總生存率的差異微小?，F(xiàn)在急切需要IMvigor210研究中第一組患者的數(shù)據(jù)，進(jìn)一步隨訪緩解患者療效的持續(xù)性也很有必要”。

(編譯 湯星星 審校 張寧)