近期，一項(xiàng)隨訪24年，旨在明確國際乳腺癌研究組(IBCSG)1~5號研究入組患者中乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果引起了強(qiáng)烈反響。瑞典卡羅琳斯卡研究所的Jonas Bergh等撰文指出，如何平衡乳腺癌輔助治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益仍是學(xué)界不懈努力的方向。(J Clin Oncol. 2016年1月19日在線版)

據(jù)估計(jì)，全球范圍內(nèi)的乳腺癌年發(fā)病率已從60萬增至160萬，約為1980~2010年的3倍，為患者、家庭甚至整個(gè)醫(yī)療體系都帶來了巨大的負(fù)擔(dān)。乳腺癌患者的預(yù)后在之前數(shù)十年間已有了顯著改善，這在很大程度上應(yīng)歸結(jié)于前瞻性輔助治療臨床試驗(yàn)、早診的進(jìn)步，診斷精確性的改善，手術(shù)和放療技術(shù)及多學(xué)科治療的進(jìn)步。

另外，研究揭示了腫瘤進(jìn)展過程中基因和表型的特征。全身治療通過消除原發(fā)乳腺癌的微轉(zhuǎn)移灶來治愈患者，這些微轉(zhuǎn)移比后發(fā)大轉(zhuǎn)移灶的異質(zhì)性更低。這雖未得到證實(shí)，但可在一定程度上解釋為何輔助全身治療和放療在原發(fā)瘤確診時(shí)可起到治療作用，而在發(fā)生轉(zhuǎn)移以后相同的藥物和治療方案卻沒有效果。

輔助治療的探索之路

第一項(xiàng)針對輔助療法的薈萃分析于1988年發(fā)布，該分析納入了28項(xiàng)他莫昔芬隨機(jī)試驗(yàn)中的16 513例患者和40項(xiàng)化療試驗(yàn)中的13 442例患者資料。分析結(jié)論認(rèn)為，他莫昔芬可將50歲及以上女性的乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)降低約20%，化療則可減少乳腺癌死亡風(fēng)險(xiǎn)約25%。然而這些數(shù)據(jù)并不完善，不能證明他莫昔芬在年輕患者中或化療在年老患者中的益處。在1998年進(jìn)行的更新分析中，收集了37 000例患者更長隨訪的資料，分析顯示他莫昔芬僅對雌激素受體(ER)陽性的患者有效，年齡或分期對獲益均無影響。

而最近的研究表明，10年的他莫昔芬輔助治療與5年治療相比，可將乳腺癌患者相對生存改善約15%，與此對應(yīng)的是，絕對生存率改善幅度從前5年他莫昔芬治療可達(dá)的9%再額外提高了3%，但死亡率增加了0.4%。這兩項(xiàng)研究同樣也強(qiáng)調(diào)了樣本量和隨訪時(shí)間在數(shù)據(jù)分析中的重要性。之前一項(xiàng)規(guī)模較小的5年輔助他莫昔芬研究顯示，他莫昔芬治療超過5年有可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)歸惡化，直接導(dǎo)致美國FDA發(fā)布了不宜延長他莫昔芬治療時(shí)間的警告。長期輔助他莫昔芬治療可阻斷ER陽性患者中的ER調(diào)節(jié)通路，另外，5年他莫昔芬后加5年來曲唑在腋窩淋巴結(jié)陽性的患者亞組中也改善了生存。

化療方面，第一篇薈萃分析也未證實(shí)其在50歲及以上的女性中有顯著獲益。但隨著隨訪時(shí)間的推移，以及另外4000例隨機(jī)分組患者的加入，結(jié)論也愈發(fā)明顯，即輔助化療有效，與年齡無關(guān)。并且在納入了10 000例隨機(jī)分組患者接受現(xiàn)代療法后，加上充分的隨訪期，也能明顯看出乳腺癌復(fù)發(fā)和乳腺癌死亡的相對風(fēng)險(xiǎn)均因化療而下降，而與年齡、腫瘤體積、分期、組織學(xué)分級和ER狀態(tài)無關(guān)。從數(shù)次分析和長時(shí)間隨訪中可看出，含蒽環(huán)類的治療方案較含環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和氟尿嘧啶(CMF)的方案相比更為有效。并且將紫杉醇類藥物加入一般的蒽環(huán)類方案中還可進(jìn)一步提高療效。

已明確及待明確的問題

另外一篇文章對5項(xiàng)于1978~1985年納入了4105例患者的前瞻性隨機(jī)分組研究進(jìn)行了分析，其中患者的中位隨訪時(shí)間為24年。這些研究由IBCSG開展，術(shù)前CMF方案、改良方案CMF以及1年他莫昔芬加或不加潑尼松的治療方案均不再使用，因其劣效于較新的化療方案，也差于長期輔助他莫昔芬或芳香化酶抑制劑。雖然在大部分情況下，一線內(nèi)分泌治療加一線化療應(yīng)作為高危和(或)年輕的絕經(jīng)前ER陽性患者的推薦治療方案，但卵巢去勢對于這部分癌患者而言仍然是有效的輔助療法。

還應(yīng)注意的是，這5項(xiàng)IBCSG研究中患者接受的放療方案與現(xiàn)今的療法有所不同。IBCSG研究中的患者并未接受術(shù)后放療。如今仍然認(rèn)為腋窩淋巴結(jié)陰性的病例行乳房切除術(shù)是合理的，但對于腋窩淋巴結(jié)陽性病例，術(shù)后局部放療可將局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低2/3，意味著20年內(nèi)的乳腺癌死亡率增加了8%，但總生存只增加了5%，代價(jià)是嚴(yán)重的心血管合并癥和相關(guān)死亡率的增加。IBCSG研究中，26年內(nèi)的局部失敗率分別為，ER陽性病例20%，ER陰性病例18%。與早期乳腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組數(shù)據(jù)進(jìn)行間接比較，局部失敗率在無化療條件下為26%，提示IBCSG研究中采用的手術(shù)聯(lián)合輔助全身治療的標(biāo)準(zhǔn)較高。

IBCSG研究中，ER陽性病例與陰性病例相比，年復(fù)發(fā)率在隨訪第3年和第18年期間有較高的趨勢。陰性病例在第2~8年的年復(fù)發(fā)率下降，之后較為平穩(wěn)。因此ER陽性病例需要長期隨訪，與ER陰性和(或)人表皮生長因子受體2陽性病例相比有根本上的差異，后者的隨訪期應(yīng)設(shè)置為短期。其他推斷還包括，數(shù)年后的輔助臨床研究報(bào)告對于ER陽性病例的事件報(bào)告不充分，但對ER陰性病例的報(bào)告則相當(dāng)準(zhǔn)確。

IBCSG的文章報(bào)告了繼發(fā)惡性腫瘤率為4.9%，這一點(diǎn)也很關(guān)鍵，很多研究的這一數(shù)據(jù)報(bào)告均不明朗，尤其是隨訪期有限的研究。在一項(xiàng)針對瑞典人群的研究中，2102例乳腺癌患者在2000~2011年的繼發(fā)惡性腫瘤率為4.4%，因此IBCSG的數(shù)據(jù)可能表明存在報(bào)告不充分的問題：1169例患者中，76%的患者無復(fù)發(fā)繼續(xù)生存，接受了至少15年的隨訪。

IBCSG的初衷是盡力對所有入組患者進(jìn)行終身隨訪，但出于經(jīng)濟(jì)和其他原因，這一計(jì)劃不得不于2009年或2010年終止，可以理解，但也頗為遺憾。

長期隨訪對完善風(fēng)險(xiǎn)-獲益的意義

腫瘤類研究進(jìn)行長期隨訪的重要性可以從更大的角度來審視。近期，美國和歐盟的藥物審批機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了幾種新藥，參考的研究規(guī)模相對較小，也沒有進(jìn)行隨機(jī)分組，隨訪期也很短，但是研究報(bào)告的抗腫瘤作用極為樂觀。監(jiān)管機(jī)關(guān)可能還會要求制藥企業(yè)提交額外的數(shù)據(jù)，以期對更多患者進(jìn)行更長的隨訪，進(jìn)一步了解有效性和安全性情況。

學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)也很可能為長期數(shù)據(jù)采集做出貢獻(xiàn)，以便為患者和臨床醫(yī)生提供更明確的處方參考。但此類研究不論是商業(yè)性質(zhì)還是學(xué)術(shù)性質(zhì)，都需要大量的資源，但事實(shí)上很多研究機(jī)構(gòu)、研究團(tuán)體、研究支持部門以及藥企沒有支持此類長期隨訪的資源或措施，這恰恰是很大的隱患。因此，對癌癥治療方向具有決定權(quán)的部門，例如保險(xiǎn)公司、政府、地區(qū)醫(yī)?；饡仨殦?dān)起責(zé)任，確保癌癥治療的長期評估得以實(shí)現(xiàn)，這一點(diǎn)可謂關(guān)鍵。理想、樂觀的情況下，應(yīng)該與制藥企業(yè)共同建立風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)的措施，使得醫(yī)療從業(yè)人員能夠參與抗癌新藥研發(fā)，為相關(guān)人群揭示長期益處和不良反應(yīng)。這個(gè)設(shè)想在已推行人群癌癥診斷和轉(zhuǎn)歸信息登記的國家較為容易實(shí)現(xiàn)，繼而可獲得長期數(shù)據(jù);而前瞻性臨床研究中的患者也應(yīng)被納入其中。IBCSG的不懈努力讓人獲益匪淺，但對于實(shí)現(xiàn)長期隨訪而言，這只是杯水車薪。

 (編譯 石磊)