美國希望城綜合癌癥中心Sumanta K. Pal撰文表示，Galsky等(2016, doi:10.1200 / JCO.2015.64.1076)開展的一項基于人口數(shù)據(jù)的前瞻性研究，應用國家癌癥數(shù)據(jù)庫(NCDB)調(diào)查膀胱切除術(shù)后輔助化療對膀胱癌的益處，結(jié)果填補了膀胱癌輔助化療的空白。(J Clin Oncol. 2016年1月19日在線版; doi: 10.1200/JCO.2015.65.4368)

人們?yōu)榱藘?yōu)化膀胱癌圍手術(shù)期化療的范式已投入巨大努力。在新輔助方案中，兩項Ⅲ期臨床研究建議，在膀胱切除術(shù)前，應用以順鉑為基礎的聯(lián)合化療方案可獲得總生存(OS)獲益。來自多項前瞻性研究的Mate分析結(jié)果對上述結(jié)論加以證實，表明使用這種方法可將患者5年OS的絕對獲益提高5%~10%。因此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡指南和歐洲泌尿?qū)W協(xié)會指南明確推薦，對無順鉑禁忌證的患者，可應用以順鉑為基礎的新輔助化療方案。

輔助治療的驗證似虎頭蛇尾

輔助治療方案的制定不能采取一種教條式的態(tài)度。1991年，Skinner等報道的一項研究隨機分配了102例pT3~4期或淋巴結(jié)陽性的受試者，所有受試者在接受根治性膀胱切除術(shù)后接受以順鉑為基礎的化療或等待觀察。結(jié)果顯示，輔助性化療大幅度提高患者的OS(4.3年 vs 2.4年，P=0.0062)。該觀點在輔助治療初始階段是令人鼓舞的。增加后續(xù)試驗的規(guī)模和重要性是符合邏輯的做法，因為這樣可以支持這些初步結(jié)果。不幸的是，自初次報告至今已25年，尚無單一試驗明確證實上述方案是標準的輔助治療方案。最近有許多研究報告完成了卓有成效的設計，但未能付諸實踐。

也許最值得注意的是，在一項Ⅲ期研究中，歐洲癌癥研究和治療組織計劃納入1344例受試者。最終，符合標準的只有284例;結(jié)果顯示雖然以順鉑為基礎的輔助化療可使OS提高22%，但仍無統(tǒng)計學意義。總體來說，其他兩項同時進行的試驗已經(jīng)面臨類似的命運，這些研究計劃納入2334例患者，但僅完成了620例。

基于人群的觀察性研究可能破局

這些試驗的失敗存在多種原因。在泌尿外科臨床實踐中，缺乏多學科協(xié)作可能會限制轉(zhuǎn)診患者的輔助治療選擇。此外，腫瘤學家和泌尿科專家對患者治療可能會傾向于自己的直覺;例如，他們可能會選擇對淋巴結(jié)陽性疾病患者提供輔助治療，而不是隨機分配治療方案。不管是出于什么原因，更多的輔助化療研究不太可能克服迄今所面臨的障礙。在沒有額外前瞻性試驗的前提下，臨床醫(yī)生可能更想依賴meta分析的數(shù)據(jù)支持。最近，Leow等自9項隨機研究中入組945例患者數(shù)據(jù)進行了一項meta分析。該項研究確定，輔助化療可將OS獲益提高23%，將無病生存期獲益提高34%，對那些淋巴結(jié)陽性的患者尤為有效。

純粹主義者很快會證實，meta分析與前瞻性研究累積的結(jié)果有多么令人沮喪?；仡櫺詳?shù)據(jù)收集為擺脫這種觀點提供了一種可能。Svatek等對來自11個機構(gòu)的3947例患者進行評估，其中有923例(23.6%)接受輔助化療。在高風險組患者中，輔助化療提高OS更加明顯(HR=0.75，95%CI 0.62~0.90;P=0.002)。使用該結(jié)果需考慮如下問題：數(shù)據(jù)潛在的選擇性偏倚和患者的轉(zhuǎn)診偏倚。Booth和Tannock充分地論證，就隨機對照試驗而言，以及為了規(guī)避回顧性研究中存在的機構(gòu)經(jīng)驗偏倚，基于人群的觀察性研究可能更有助于解決問題。

NCDB數(shù)據(jù)的最新評價結(jié)果

為了評價NCDB的數(shù)據(jù)，Galsky等開展的研究已為輔助治療的數(shù)據(jù)補充工作做好了準備。他們表示，NCDB數(shù)據(jù)收集包括大約70%的新發(fā)癌癥病例。他們針對根治性膀胱切除術(shù)后pT3~4期或淋巴結(jié)陽性的患者進行分析，且這些患者均未接受任何新輔助化療。從2003年至2006年，在5653例患者中發(fā)現(xiàn)有1293例(23%)患者接受了輔助化療。他們的研究不同于類似的成果，主要是應用傾向分數(shù)來對混雜因素進行分析。簡單地說，傾向評分方法可能會影響輔助治療的應用。Galsky確定了多種因素與治療選擇相關，包括保險情況、收入水平和Charlson合并癥評分。腫瘤特性，例如淋巴結(jié)陽性位置、陽性切緣距離等，也具有相關性。使用幾種不同方法進行傾向評分，并通過分層、加權(quán)和匹配對模型進行校正，最終確定輔助化療可改善患者的OS。

雖然Galsky等把傾向評分作為已知變量，但還需要通過敏感性分析來解釋未知變量。例如，在疾病進展期體力狀態(tài)(PS)是一個行之有效的預后因素，且不能通過NCDB得知。Galsky等確定了危險比為1.3~2.0的一系列PS。假設影響較小的PS(例如，HR=1.3)，甚至極端的情況并不會影響研究結(jié)果。更具體地說，如果輔助治療組患者沒有較差的PS，觀察組所有患者的PS均不佳，那么將導致輔助治療組患者有生存獲益。只有在與效果更顯著的PS(例如，HR=2.0)和治療組之間嚴重失衡的情況下輔助治療的療效才會消失。

輔助化療和新輔助化療的發(fā)展趨勢

的確，有效的前瞻性證據(jù)是不能被代替的。然而，由于先前隨機前瞻性研究存在的局限性(如不完整的注冊，方法學問題)，目前的試驗數(shù)據(jù)不足以指導輔助治療的應用。Galsky等提供令人信服的證據(jù)來支持臨床實踐，盡管某些內(nèi)容是具有明確警告性質(zhì)的。首先，人們關于輔助治療方案的本質(zhì)知之甚少;NCDB允許個人決定聯(lián)合化療與單藥治療與否，除此之外幾乎沒有提供相關細節(jié)。目前尚不清楚患者是否需要接受順鉑為基礎化療方案，在圍手術(shù)期治療一直持教條主義，或是否有劑量或劑量強度大小的差異。其次，沒有復發(fā)信號或潛在解救化療的觀察組患者。再次，雖然作者竭盡全力控制刪失數(shù)據(jù)和因個體差異失衡所致的輔助治療，但并不能完全排除可能驅(qū)動研究成果的所有因素。

今天，肌肉浸潤性膀胱腫瘤患者圍手術(shù)期治療的模式仍是如下：以順鉑為基礎化療的優(yōu)勢人群應接受新輔助化療;術(shù)后未接受新輔助化療的高危患者(例如，淋巴結(jié)陽性，pT3~4期疾病)需按醫(yī)囑執(zhí)行以順鉑為基礎的輔助。Galsky等的研究數(shù)據(jù)可能對推薦使用輔助治療更有力。雖然基于順鉑的化療仍然是圍手術(shù)期唯一的標準治療，但值得注意的是，替代品的探索仍在進行中。在這個個體化的醫(yī)學時代，針對膀胱癌分子亞型的研究正在繼續(xù)。用來比較輔助治療與DN24-02(針對人類表皮生長因子受體2/neu的自體樹突狀細胞疫苗)標準治療療效的隨機Ⅱ期研究正在進行;值得注意的是，Galsky等研究中人類表皮生長因子受體2表達患者人數(shù)有限。此外，多種數(shù)據(jù)收集結(jié)果支持程序性死亡受體1和程序性死亡配體1抑制劑在進展期疾病中的使用，輔助研究已經(jīng)出現(xiàn)。Ⅲ期臨床研究將比較程序性的死亡配體1抑制劑Atezolizumab的作用。這些藥劑更溫和的不良反應與人們研究免疫治療的濃厚熱情相結(jié)合，可能會更有助于確保這些輔助細胞治療研究不會面臨同樣不可信的命運。

(編譯 李靜玉 郭放 審校 謝曉冬)