美國M.D.Anderson癌癥中心Sharon H. Giordano等撰文指出，醫(yī)生的目標(biāo)是根據(jù)所能得到的證據(jù)做出臨床決策。而循證醫(yī)學(xué)的含義又有很多面。其中一部分將其限定為一個系統(tǒng)地尋找、評價和使用研究結(jié)果，進行臨床決策的過程。然而循證醫(yī)學(xué)這個術(shù)語已經(jīng)發(fā)生了改變。現(xiàn)在其含義還包括，審慎地權(quán)衡治療或診斷檢查相關(guān)的風(fēng)險和獲益，還需考慮患者的個體情況，包括基線風(fēng)險、合并癥情況以及個人偏好和傾向等。因此在評價證據(jù)時，不得不承認(rèn)的事實是，有了證據(jù)并不意味著有了確定性。因此亟需對現(xiàn)有數(shù)據(jù)進行仔細評估。(J Clin Oncol. 2016, doi: 10.1200/JCO.2015.64.7487)

RCT“完美”中的局限性

在各項研究的方法特點角度上，可以將證據(jù)劃分為不同等級，質(zhì)量等級最高者為薈萃分析和隨機分組臨床試驗(RCT)。很明顯，RCT對療法或干預(yù)措施的評估最為合理，因為能夠?qū)⒅委煼椒ㄟM行幾無偏倚的隨機分組。隨機分組能夠在研究組的所有相關(guān)預(yù)后因素不盡相同的情況下確保這些差異僅為自然概率所致。因此隨機采樣的統(tǒng)計理論可用于計算置信區(qū)間，闡釋此類效應(yīng)的潛在幅度。

然而有時來源于RCT的數(shù)據(jù)會不完整、前后矛盾或缺失。而且，干預(yù)措施在受試個體中成功或失敗的可能性并不相同，因為所研究的這種療法通常并不是決定結(jié)局的唯一因素。此外，對次要分析結(jié)果的過度解讀也難以避免，經(jīng)常導(dǎo)致形成錯誤的結(jié)論。典型的情況是，臨床試驗參研受試者較為年輕，與一般人群相比合并癥較少，一定程度上也是較為嚴(yán)格的入組標(biāo)準(zhǔn)所致。在這種情況下，加上老年患者結(jié)果的不充分性和種族因素等，均限制了RCT結(jié)果的普適性。

觀察性研究的視角不可替代

除了RCT在當(dāng)代研究中無可爭議的地位之外，觀察性研究也在一些方面幫助學(xué)界厘清了很多關(guān)鍵的因果關(guān)系。觀察性研究中越來越多地應(yīng)用于有效性對比類的研究。雖然有一定的局限性，但在出于種族因素、無法完成隨機分組或現(xiàn)有臨床試驗可能與目標(biāo)人群無關(guān)等原因而無法開展RCT時，觀察性研究尤為有用。經(jīng)過周全的設(shè)計之后，觀察性研究能夠提供與罕見病癥、未經(jīng)研究人群、采用新技術(shù)和新療法、長期并發(fā)癥等相關(guān)的切合實際情況的關(guān)鍵信息，還可明確某個亞組患者中某種療法或某種干預(yù)措施的益處、成本以及不良反應(yīng)。

RCT vs 觀察性研究

Henson等的研究(doi:10.1200/JCO.2015.62.0294.)以及本篇社論再次開啟了RCT和觀察性研究之間的爭論。作者將早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組薈萃分析中來源于RCT和來源于觀察性研究的乳腺癌放療作用進行了比較。結(jié)果觀察到，SEER分析中保乳術(shù)后放療的益處好于臨床試驗數(shù)據(jù)所得結(jié)果。相反，在評價乳房切除術(shù)后的放療益處時，隨機對照試驗中觀察到的益處與觀察性數(shù)據(jù)相比并無明顯優(yōu)勢。實際還觀察到了負面影響。

既往研究也對比了RCT和觀察性研究在多個臨床主題下的結(jié)論。Concato等和Benson等觀察到，設(shè)計完善的隊列研究和病例對照研究的結(jié)果與RCT相比，并不存在高估暴露水平和結(jié)局之間聯(lián)系程度的問題。近期的觀察性研究與RCT采用激素替代療法在冠心病和乳腺癌患者中得出的矛盾結(jié)果再次引發(fā)了爭論。但重新分析數(shù)據(jù)后可發(fā)現(xiàn)，結(jié)果差異不是因研究設(shè)計而引起的，而是開始激素替代療法的時間不同和停經(jīng)時間不同所致。

選擇偏倚對觀察研究結(jié)果的影響

那么，觀察性研究的可信度是否有問題?在僅有觀察性數(shù)據(jù)的情況下該怎么辦?眾所周知，在無隨機分組的條件下進行比較會得出誤導(dǎo)性的結(jié)果，因為選擇偏倚對結(jié)果有影響，使得研究的有效性打折。而Henson等的研究則采用鏈接SEER-Medicare數(shù)據(jù)庫，對評價癌癥治療有效性的觀察性研究的選擇偏倚進行了考察。當(dāng)評價已行和未行雄激素去勢療法的前列腺癌患者的死亡率，以及已行和未行含氟尿嘧啶化療的結(jié)腸癌患者的死亡率時，觀察性研究的數(shù)據(jù)得出了偏離實際情況的結(jié)果。

選擇偏倚在腫瘤的范圍和侵襲性方面以及在患者的基礎(chǔ)健康水平方面都有可能存在影響。選擇健康水平較佳的患者時，生存數(shù)據(jù)改善，同樣，高侵襲性腫瘤患者接受更進一步的治療時，也有可能得到較差的結(jié)局。這些偏倚情況可獨立出現(xiàn)，也可同時發(fā)生。觀察結(jié)果中，乳房切除術(shù)后放療與結(jié)局較差相關(guān)這一結(jié)論并不是完全錯誤的，雖然與RCT的結(jié)果不一致，但的確反映了一種實際存在的現(xiàn)象，可能是適應(yīng)證這一混雜因素造成的。這種情況下，可能認(rèn)為乳房切除術(shù)后行放療的患者與未放療的患者相比面臨更高的風(fēng)險或預(yù)后更差。因此盡管進行了放療，但由于存在其他不良因素，導(dǎo)致這部分患者的生存情況較差。

為解決觀察性數(shù)據(jù)分析中常常遇到的偏倚，可采用更先進的方法。隊列選擇是研究設(shè)計中的關(guān)鍵步驟，另外多變量回歸模型也常用于校正混雜因素。但在Henson等所面臨的情形中，校正似乎還不夠。Henson等的研究中，納入基礎(chǔ)腫瘤病情和人口統(tǒng)計學(xué)資料后對估計數(shù)據(jù)并無明顯影響，另外，對患者的其他信息進行詳細說明也是很有必要的。可在觀察性數(shù)據(jù)的分析中采用的其他方法包括配對分析、風(fēng)險回歸校正、傾向性評分分析以及儀器變量分析。

兩類研究是互補的

另外還需認(rèn)識到，觀察性研究也很可能出現(xiàn)分類錯誤、報告不充分、結(jié)果不明確等問題，當(dāng)然也有一些既成標(biāo)準(zhǔn)可用于設(shè)計和評價觀察性數(shù)據(jù)的質(zhì)量。雖然觀察性研究存在諸多局限性，但仍然是一種可用于對比有效性研究的有力工具，并且能夠解決相關(guān)問題。在對比有效性方面，RCT和觀察性研究之間不應(yīng)該存在矛盾，兩種方案均可提供有效且重要的信息。研究者的目標(biāo)應(yīng)該是完成高質(zhì)量的研究，而不論所用方案為何，但研究者應(yīng)該清楚所得數(shù)據(jù)的優(yōu)點和缺陷。作為研究人員，除了腳踏實地步步向前之外，還需銘記的是，研究得出的證據(jù)必須為臨床醫(yī)生提供參考，幫助進行臨床決策，實現(xiàn)循證精神的傳遞。

(編譯 石磊)