第10屆歐洲乳腺癌大會（EBCC-10）上報道的最新研究顯示，絕經(jīng)前乳腺癌患者接受劑量密集輔助化療可顯著提高總生存。（摘要號 5）

與標準的間隔3周化療方案相比，間隔2周的劑量密集輔助化療將患者的10年總生存率提高了29%，且這一方案并沒有增加治療誘導(dǎo)的閉經(jīng)風(fēng)險。

該研究第一作者、意大利國家癌癥研究所的Matteo Lambertini表示，對于需行輔助化療的絕經(jīng)前乳腺癌患者，目前治療指南尚沒有證據(jù)推薦某一具體的化療方案。他表示，這項研究顯示了劑量密集的化療方案可顯著提高患者的生存獲益，因此，這一方案有望成為高危絕經(jīng)前乳腺癌患者的標準治療。

Lambertini指出，在美國，劑量密集化療是優(yōu)選的輔助治療方案，且應(yīng)用日益普遍。然而，在歐洲由于沒有明確的推薦，劑量密集方案的應(yīng)用并不普遍。

除了生存優(yōu)勢，劑量密集方案對于絕經(jīng)前患者也更為便捷，患者在疾病確診時通常都還處于工作狀態(tài)。

與標準間隔的化療相比，劑量密集方案的應(yīng)用可減少輔助化療的總時長，縮短不良反應(yīng)（包括脫發(fā)）恢復(fù)的時間，進而帶來可能的復(fù)工優(yōu)勢。

這項研究顯示，劑量密集化療在激素受體陽性及激素受體陰性的患者中均有效，10年總生存率分別提高了22%和35%。Lambertini指出，既往研究（不僅限于絕經(jīng)前患者）顯示，劑量密集化療的獲益似乎僅限于激素受體陰性的乳腺癌患者。而在本研究中，雖然受體陰性的患者獲益更多，但受體陽性的患者仍有獲益。

Lambertini表示，這可能是由于絕經(jīng)前患者對化療更為敏感。年輕是乳腺癌復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險更高的獨立因素，絕經(jīng)前患者傾向于罹患浸潤性更強的乳腺癌亞型，這些患者對常規(guī)治療的反應(yīng)較弱。因此，所有復(fù)發(fā)高危的絕經(jīng)前患者，無論激素受體狀態(tài)如何，都可能從劑量密集化療方案中獲益。

聯(lián)合分析結(jié)果顯示了優(yōu)勢

Lambertini等對兩項大型隨機Ⅲ期臨床試驗進行了meta分析，這兩項試驗比較每2周行輔助化療的劑量密集方案與每3周行輔助化療的標準間隔方案的差異。

在MIG1研究中（J Natl Cancer Inst. 2005, 97: 1724-1733.），研究者將淋巴結(jié)陽性或高危的淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者隨機分為兩組，均接受FEC（氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星60 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2）方案，共6個周期。一組患者的化療間隔為每兩周一次，即劑量密集組；另一組每3周一次，即標準間隔組。

在GIM2研究中（Lancet. 2015, 385: 1863-1872），淋巴結(jié)陽性的早期乳腺癌患者被隨機分為兩組，一組患者接受劑量密集化療，一組患者接受標準間隔化療，具體方案均為EC（表柔比星/環(huán)磷酰胺）/FEC4個周期序貫紫杉醇4個周期。兩組間化療周期數(shù)（EC/FEC 4個周期，紫杉醇4個周期）及劑量（氟尿嘧啶600 mg/m2，表柔比星90 mg/m2，環(huán)磷酰胺600 mg/m2，紫杉醇175 mg/m2）均相同。

在MIG1研究中，治療誘導(dǎo)閉經(jīng)的定義為化療期間至少3個月或化療結(jié)束后3個月內(nèi)無月經(jīng)；在GIM2研究中，治療誘導(dǎo)閉經(jīng)的定義為化療結(jié)束后12個月無月經(jīng)。

這項研究共納入了1549例患者，其中528例來源于MIG1研究（1214例患者），1021例來源于GIM2研究（2091例患者）。

在MIG1研究中，接受劑量密集方案患者的10年總生存為84.9%，標準間隔方案組的為79.1%（HR=0.72，P=0.137）。GIM2研究的結(jié)果與之相似，兩組的10年總生存分別為88.0%和77.3%（HR=0.71，P=0.079）。聯(lián)合分析顯示，與標準間隔化療相比，劑量密集化療顯著改善了患者總生存（HR=0.71，P=0.021）。劑量密集化療并不增加治療誘導(dǎo)閉經(jīng)的風(fēng)險（OR=1.05，P=0.646）。在MIG1研究中，劑量密集組的160例（59.9%）患者及標準間隔組的159例（60.9%）患者發(fā)生了治療誘導(dǎo)的閉經(jīng)（OR=1.15，P=0.484）。在GIM2研究中，劑量密集組的229例（46.3%）患者及標準間隔組的235例（44.7%）患者發(fā)生了治療誘導(dǎo)的閉經(jīng)（OR=1.01，P=0.925）。

治療誘導(dǎo)閉經(jīng)的影響

Lambertini強調(diào)，治療誘導(dǎo)的閉經(jīng)對預(yù)后的影響尚不清楚。有研究顯示閉經(jīng)可提高患者生存，還有研究顯示生存獲益僅限于激素受體陽性的患者，但其他研究并沒有發(fā)現(xiàn)治療誘導(dǎo)的閉經(jīng)會影響預(yù)后。

因此，化療介導(dǎo)的患者獲益的原因仍有爭議。化療可能通過直接的細胞毒作用殺傷腫瘤，也可能誘導(dǎo)閉經(jīng)。

Lambertini表示，在這項研究中，治療誘導(dǎo)的閉經(jīng)不影響兩組間的總生存。但是，即便統(tǒng)計學(xué)無差異，對于發(fā)生治療誘導(dǎo)閉經(jīng)的激素受體陽性患者，其總生存仍有上升趨勢，且這僅限于MIG1研究。

根據(jù)現(xiàn)在的指南，與GIM2研究相比，MIG1研究中的患者接受了次優(yōu)治療方案（例如：6個周期低劑量蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療，不包含紫杉類，內(nèi)分泌治療單用他莫昔芬）。在這種情況下，化療潛在的內(nèi)分泌作用可能更明顯。

Lambertini表示，近期的數(shù)據(jù)已經(jīng)闡明了絕經(jīng)后乳腺癌內(nèi)分泌治療的最佳策略，以改善疾病結(jié)局。特別是SOFT研究顯示，絕經(jīng)前患者在化療后可恢復(fù)卵巢功能，因此，5年卵巢抑制治療可使這部分患者獲得更好的生存結(jié)局。因此，卵巢抑制已作為輔助內(nèi)分泌治療的一部分，被國際指南推薦給高危乳腺癌患者。

美國的標準治療

紐約羅斯威爾帕克癌癥研究所的Tracey O'Connor在評論這項研究時強調(diào)，在美國，劑量密集化療是部分患者的標準治療方案。由于其生存優(yōu)勢，很多腫瘤科醫(yī)生都更傾向選擇劑量密集化療。它既是常用方案，也是指南中推薦的優(yōu)選方案。

O'Connor指出，患者的治療并不取決于她們的月經(jīng)狀態(tài)。而是傾向于應(yīng)用劑量密集化療，因為與標準的間隔3周的治療相比，相同的劑量、藥物和方案，劑量密集化療能提高無病生存及總生存，且沒有額外的不良反應(yīng)。

該研究的確發(fā)現(xiàn)，相比于接受標準治療的患者，接受劑量密集化療的患者發(fā)生閉經(jīng)的比例更高。這可能是劑量密集方案的潛在優(yōu)勢，有待進一步研究證實。

（編譯 司婧 審校 吳炅 楊犇龍）

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 吳炅教授述評：

這是來自歐洲的一項薈萃分析，結(jié)果顯示，絕經(jīng)前具有高危復(fù)發(fā)風(fēng)險的乳腺癌患者，接受密集方案輔助化療較標準間隔化療，可顯著改善總生存。而且，這一生存獲益不受激素受體狀態(tài)的影響；密集方案組并未顯示更高的治療相關(guān)閉經(jīng)，說明在這些患者中，密集化療方案并非通過提高閉經(jīng)的比例，來改進療效；應(yīng)該強調(diào)，年輕絕經(jīng)前乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險高，其腫瘤具備較差的生物學(xué)特征，密集化療可以帶來更多的獲益。密集方案并未顯示更高的不良反應(yīng)，治療總耗時縮短，有助于絕經(jīng)前女性更快結(jié)束治療，恢復(fù)其社會生活角色。但是，劑量密集方案的適用人群和其相關(guān)作用機制仍有待研究。尤其對于激素受體陽性的絕經(jīng)前高危患者，卵巢功能抑制已成為這部分患者標準內(nèi)分泌治療的一部分，因此，劑量密集方案的間接內(nèi)分泌作用效應(yīng)可能會被削弱。