急性早幼粒細胞白血?。ˋPL）是一種起病兇險的惡性血液病，單純化療后患者復發(fā)率高，總體生存較差。黃曉軍課題組證實口服或靜脈砷劑取得相似的療效和安全性，聯(lián)合維甲酸根治率達90%以上；隨后針對非高危APL患者的前瞻臨床試驗實現(xiàn)了“不輸液、不化療、不住院“治愈白血病；這些成果近2年發(fā)表于醫(yī)學頂級期刊《New England Journal of Medicine》(新英格蘭醫(yī)學雜志)、腫瘤學頂級期刊《Journal of Clinical Oncology》(臨床腫瘤學雜志)。 同期研究表明，即使選用了這種治療，仍有部分高?；颊邚桶l(fā)，再用砷劑治療效果較差。因此，砷劑耐藥機制已成為APL相關研究領域的關鍵科學問題。課題組前期發(fā)現(xiàn)難治/復發(fā)APL患者PML-RARA基因中存在一個“突變熱點區(qū)”包括4個新的PML-RARA突變位點: A216T，S214L，L217F和S220G，可能介導耐藥，成果也發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學雜志》。

在前述工作基礎上，本研究利用一系列分子生物學和細胞生物學研究方法，以人宮頸癌細胞系（HeLa）、人髓性白血病細胞系（U937）以及CD34陽性正常造血干細胞為模型，闡明含有A216V，A216T或S214L突變的PML-RARA融合蛋白在常規(guī)劑量的砷劑處理后未發(fā)生降解，而在同樣實驗條件下，含有L217F或S220G的融合蛋白則發(fā)生顯著降解， 提示PML-RARA融合基因點突變的生物學功能存在差異， 進而導致砷劑對PML-RARA融合蛋白的命運產(chǎn)生不同影響。這一發(fā)現(xiàn)在臨床難治/復發(fā)的APL患者中得到進一步驗證。本研究還發(fā)現(xiàn)，在體外實驗中增加細胞內(nèi)砷劑濃度、或者聯(lián)合應用常規(guī)濃度砷劑與維甲酸可以克服PML點突變引起的砷劑耐藥。該研究進一步完善了對APL患者砷劑耐藥機制的認識，為下一步克服耐藥研究提供了靶點。同時，這一成果將有助于在臨床治療APL過程中對患者進行砷劑耐藥監(jiān)測，實現(xiàn)APL的分層和個性化治療，從而提高臨床治愈率，減少復發(fā)。

該研究成果近期發(fā)表于血液學頂級期刊《Blood》(血液，IF=10.4)。北京大學人民醫(yī)院、北京大學血液病研究所劉江瑩助理研究員，主鴻鵠副主任醫(yī)師為共同第一作者，黃曉軍教授為通訊作者。該研究成果得到了國家自然基金重點項目、北大-清華生命科學中心、北京市重點實驗室的支持。

（自北京大學人民醫(yī)院）