加州大學(xué)戴維斯分校生物化學(xué)與分子生物學(xué)系的Chen Hongwu等報(bào)告，通過小分子化合物抑制核受體蛋白ROR-γ，可降低去勢抵抗型前列腺癌患者的雄激素受體（AR）水平，并能抑制腫瘤生長。（Nat Med. 2016年3月28日在線版）

這一新方法并非直接定位于AR受體，而是抑制編碼AR蛋白質(zhì)的基因。降低前列腺癌患者的AR水平不僅可以解決治療耐藥問題，甚至對當(dāng)前治療有輔助作用。

Chen表示：“這是一個新靶點(diǎn)，也是一個治療前列腺癌的全新方法，這一策略主要針對問題的根本原因—AR基因及蛋白過表達(dá)”。

絕大多數(shù)前列腺癌中AR基因活躍表達(dá)可促進(jìn)腫瘤的生長及轉(zhuǎn)移。雖然抗雄激素治療可以減緩甚至?xí)和?a target="_blank"href="/Html/Diseases/Main/Index_41111.html" class="keyword_Default Keyword_Type_3">前列腺癌的進(jìn)展，但是常常出現(xiàn)的基因突變會導(dǎo)致治療耐藥。

抑制ROR-γ蛋白則可以盡量避免這種耐藥的產(chǎn)生。由于ROR-γ為AR基因表達(dá)的必需蛋白，抑制ROR-γ可明顯降低腫瘤細(xì)胞中AR蛋白的表達(dá)水平。ROR-γ抑制劑劑通過抑制AR蛋白合成可能會改善耐藥情況。

本研究的合作者、泌尿外科主任Christopher P. Evans認(rèn)為：“現(xiàn)有的治療方法在本質(zhì)上既阻斷AR蛋白活化又抑制調(diào)節(jié)AR活化基因的生成。然而隨著AR基因發(fā)生了突變、擴(kuò)增及剪接，患者對現(xiàn)有藥物表現(xiàn)為耐藥。ROR-γ抑制這一機(jī)制，進(jìn)而阻斷了AR基因及其剪接體的真實(shí)表達(dá)”。

為了闡明ROR-γ與AR基因的關(guān)系，Chen等在細(xì)胞株和小鼠荷瘤模型中研究了一些ROR-γ抑制劑。在每種模型中，抑制ROR-γ都會降低AR基因的表達(dá)、降低AR蛋白的水平及抑制腫瘤生長。這些抑制劑具有更廣泛的有效性，它能夠抑制一些變異型AR基因，例如在晚期前列腺癌治療過程中，抑制與產(chǎn)生恩雜魯胺及阿比特龍耐藥相關(guān)的AR-V7基因。

Evans認(rèn)為：“阻斷ROR-γ可使去勢耐藥的前列腺癌患者對藥物再次敏感，從而直接抑制AR信號通路，例如恩雜魯胺。而聯(lián)合用藥可能會非常有效”。

除了降低AR蛋白表達(dá)水平，抑制ROR-γ還能夠降低一些已知致癌基因的表達(dá)率。

該研究第一作者Wang Junjian認(rèn)為：“ROR-γ非常值得關(guān)注，因?yàn)樗軌蚪档蛯?dǎo)致前列腺癌發(fā)生的ERG基因和MYC基因的表達(dá)水平”。

ROR-γ蛋白在早期腫瘤研究中曾被忽視，它常被作為治療自身免疫性疾病的靶點(diǎn)。因此現(xiàn)已研制出大量的ROR-γ抑制劑，這些藥物可被重新用來治療前列腺癌以及可能有效的一些其他癌癥。

Chen提到：在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病及其他自身免疫性疾病中，ROR-γ作為靶點(diǎn)已被廣泛研究，一些口服藥物的安全性在早期臨床試驗(yàn)中已獲認(rèn)可，這些藥物在晚期前列腺癌治療中將會發(fā)揮巨大作用。 

（編譯 劉中正 審校 謝曉冬）