近期一項(xiàng)臨床前研究顯示，被加上一段改造的“開(kāi)關(guān)受體”（switch receptor）后，二代CAR-T細(xì)胞可阻斷PD-1介導(dǎo)的免疫抑制，這種免疫療法在實(shí)體瘤動(dòng)物模型中顯示有效。（Cancer Res. 2016年3月15日在線(xiàn)版）

美國(guó)賓州大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Edmund Moon表示：“許多腫瘤至今仍然缺乏最優(yōu)的治療方案，帶來(lái)巨大的疾病負(fù)擔(dān)。實(shí)體腫瘤尤為明顯。但免疫治療能通過(guò)刺激機(jī)體自身免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗腫瘤，已展現(xiàn)出了巨大的應(yīng)用前景，CAR-T細(xì)胞治療在血液腫瘤方面取得的療效即為重要的實(shí)例?！?nbsp;

研究者們?cè)谕卣笴AR-T細(xì)胞治療實(shí)體腫瘤的研究領(lǐng)域已做出大量嘗試，與血液系統(tǒng)腫瘤相比，CAR-T細(xì)胞治療在實(shí)體腫瘤中的最大挑戰(zhàn)就是這些T細(xì)胞必須應(yīng)對(duì)更惡劣的腫瘤微環(huán)境（TME）。

目前，眾多相關(guān)研究的目標(biāo)就是要探究哪種方法可以讓CAR-T細(xì)胞克服實(shí)體腫瘤微環(huán)境的主要防御機(jī)制，即能夠關(guān)閉T細(xì)胞（關(guān)閉檢查點(diǎn)抑制性受體，IR）。而本研究關(guān)注的特定IR即為PD-1。

美國(guó)FDA批準(zhǔn)的藥物Pembrolizumab（Keytruda）和Nivolumab（Opdivo）就是瞄準(zhǔn)了T細(xì)胞中表達(dá)的PD-1，這兩種藥物通過(guò)阻止大多數(shù)腫瘤細(xì)胞PD-1與PD-L1的結(jié)合，抑制免疫抑制性信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。盡管上述IR抑制劑在黑色素瘤、肺癌和其他惡性腫瘤中有不俗的表現(xiàn)，但因?yàn)椴糠謱?shí)體腫瘤缺乏足夠數(shù)量的腫瘤活性免疫細(xì)胞，所以上述藥物的療效可能并不樂(lè)觀，提示需要尋找新的途徑。

Moon等利用人體T細(xì)胞培養(yǎng)出了二代CAR-T細(xì)胞，不但能靶向腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白，如CD19、間皮素或PSCA，且利用特殊病毒載體技術(shù)將一段轉(zhuǎn)基因“開(kāi)關(guān)受體”（PD1CD28）插入CAR-T細(xì)胞內(nèi)。

PD1CD28開(kāi)關(guān)受體的合成基于兩種蛋白的結(jié)合部分：一種是PD1蛋白表面（胞外）部分，藉此識(shí)別腫瘤細(xì)胞上的PD-L1蛋白；另一種是CD28蛋白的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)部分（跨膜部和胞內(nèi)部）。CD28是T細(xì)胞內(nèi)自然表達(dá)的一類(lèi)能促進(jìn)免疫活性和增強(qiáng)免疫細(xì)胞增殖能力的分子蛋白。

實(shí)驗(yàn)證明，CAR-T細(xì)胞經(jīng)改造后，其中的PD1CD28開(kāi)關(guān)受體確實(shí)能夠?qū)D-L1誘導(dǎo)的免疫抑制信號(hào)轉(zhuǎn)化為免疫刺激信號(hào)，進(jìn)而殺死腫瘤細(xì)胞。在隨后的前列腺癌或間皮瘤荷瘤小鼠模型中，研究者比較了PD1CD28 CAR-T細(xì)胞療法與Pembrolizumab聯(lián)合CAR T細(xì)胞療法（不含開(kāi)關(guān)受體）的腫瘤殺滅能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD1CD28 CAR-T細(xì)胞療法表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗腫瘤能力。

研究者們還進(jìn)一步證明，與缺乏開(kāi)關(guān)受體的CAR-T細(xì)胞相比，PD1CD28 CAR-T細(xì)胞的增殖能力和腫瘤細(xì)胞殺滅能力均被大幅提升，并據(jù)此推測(cè)這些因素或許就與小鼠體內(nèi)實(shí)體腫瘤的縮小有關(guān)。

Moon表示：“我們研究所選的一些腫瘤極具侵襲性，且對(duì)常規(guī)治療方法已耐受。所以當(dāng)看到PD1CD28 CAR-T細(xì)胞在該類(lèi)腫瘤中療效較好且提高了小鼠生存率時(shí)，我們很是驚喜。另外，我們發(fā)現(xiàn)其他基于PD1的轉(zhuǎn)基因受體不但并沒(méi)有增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的能力，甚至在一些實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目中比常規(guī)CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)得更糟。”

研究者最后總結(jié)：隨著其他免疫療法聯(lián)合T細(xì)胞療法相關(guān)研究的深入，以及對(duì)如何提高實(shí)體腫瘤中T細(xì)胞功能研究的加深，他們對(duì)CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體腫瘤中能取得跟在血液系統(tǒng)腫瘤中一樣療效的前景充滿(mǎn)了信心。 

（編譯 丁小倩）